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基于“QBD”的理念，ANDA的分析方法并非單純的仿標(biāo)準(zhǔn)，而是基于API的性質(zhì)和制劑處方、工藝進(jìn)行方法的合理開發(fā)，驗(yàn)證與轉(zhuǎn)移。雖然不像IND中的方法需要從無到有，但是有標(biāo)準(zhǔn)可參考的前提下，ANDA的分析方法中仍然存在一些痛點(diǎn)，在方法開發(fā)、方法驗(yàn)證和方法轉(zhuǎn)移、穩(wěn)定性檢驗(yàn)的全生命周期中均會(huì)出現(xiàn)，基于這些“痛點(diǎn)”在方法建立之初進(jìn)行充分設(shè)計(jì)顯得尤為重要。本文以注射液A的有關(guān)物質(zhì)和含量分析的HPLC方法為例，將其分析方法全生命周期中的痛點(diǎn)案例逐一暴露，與廣大同行分享與探討。

一 來自方法開發(fā)中的“痛點(diǎn)”

基于ANDA的分析相關(guān)調(diào)研，結(jié)合參比制劑的進(jìn)口信息等，會(huì)對(duì)相關(guān)的進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，各國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行收集。本例中存在進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，因此在有關(guān)物質(zhì)方法開發(fā)之初，選擇重現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)中方法，得到圖1的色譜分離情況。

圖1 標(biāo)準(zhǔn)方法重現(xiàn)的供試品分析色譜圖

可以得到本例的方法開發(fā)痛點(diǎn)：①基線波動(dòng)較大；②部分雜質(zhì)在溶劑峰處；③雜質(zhì)未達(dá)到基線分離；④梯度峰后的色譜峰需要驗(yàn)證是否為雜質(zhì)峰；

根據(jù)以上痛點(diǎn)，可以進(jìn)行原因分析，逐一攻克，改善措施：①更換色譜柱，考慮色譜柱性能差異影響分離效果；②優(yōu)化流動(dòng)相梯度，結(jié)合強(qiáng)制降解試驗(yàn)及加標(biāo)供試品等系統(tǒng)溶液優(yōu)化出最佳分離條件的流動(dòng)相梯度；③基于末端吸收的檢測(cè)波長(zhǎng)，增加鬼峰捕集小柱，消除基線中的鬼峰干擾；④未注明柱溫的方法，可以通過較大溫度差比較柱溫對(duì)各雜質(zhì)色譜峰的保留時(shí)間的影響。

以痛點(diǎn)分析，對(duì)應(yīng)方法優(yōu)化的思路，可以較為效率的得到理想擬定方法。

二 來自方法驗(yàn)證中的“痛點(diǎn)”

方法經(jīng)過開發(fā)擬定，預(yù)驗(yàn)證，看似不會(huì)存在很大問題了，然而方法驗(yàn)證中的“痛點(diǎn)”依然存在，比如，回收率未在可接受標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，連續(xù)進(jìn)樣的供試品溶液的保留時(shí)間一直不穩(wěn)定等，除了一些超出可接受標(biāo)準(zhǔn)的問題，還存在壓力瞬間升高造成漏液等一些異常問題等。本例中有關(guān)物質(zhì)的方法驗(yàn)證專屬性中的痛點(diǎn)：隨著進(jìn)樣次數(shù)的增加，供試品溶液的保留時(shí)間前移并趨于穩(wěn)定，但是因?yàn)閷傩灾鯊?qiáng)制降解試驗(yàn)的樣品較多，需要統(tǒng)計(jì)降解程度和物料平衡，因?yàn)楸Ａ魰r(shí)間不同（可能存在壓力的變化），主峰的峰面積存在一定的差異，在比較主峰降解程度方面就存在了問題：

問題描述：在供試品未破壞進(jìn)針后，根據(jù)預(yù)驗(yàn)證中的強(qiáng)制降解條件逐一安排強(qiáng)制降解試驗(yàn)，并分別排樣進(jìn)針，但是中間存在個(gè)別酸破壞降解程度不夠（與預(yù)試驗(yàn)存在差異），需要重新進(jìn)行酸破壞，于是酸破壞樣品排在最后，這時(shí)的保留時(shí)間與供試品未破壞時(shí)的保留時(shí)間差了1分多，較第一次稍微劇烈一點(diǎn)的破壞條件，降解程度居然達(dá)到了近10倍的降解？

數(shù)據(jù)演變情況：

供試品未破壞主峰峰面積：19024；第一次酸破壞主峰峰面積：19017（降解約0%）；第二次酸破壞主峰峰面積：17122（降解約10%）；

可以得到本例的方法驗(yàn)證痛點(diǎn)：①大濃度供試品溶液存在保留時(shí)間波動(dòng)；②因出峰時(shí)間不同，出現(xiàn)的峰面積不同；

根據(jù)以上痛點(diǎn)的原因分析：①進(jìn)樣分析之前，流動(dòng)相需要進(jìn)行充分的平衡，最好進(jìn)行一次梯度平衡，并且在破壞試驗(yàn)之前，進(jìn)樣分析加標(biāo)供試品溶液，使色譜柱充分飽和；②在第二次破壞試驗(yàn)中增加未破壞供試品溶液的進(jìn)樣，考察主峰降解程度的真實(shí)性；

以痛點(diǎn)分析，方法驗(yàn)證前的預(yù)驗(yàn)證充分設(shè)計(jì)，對(duì)保證驗(yàn)證質(zhì)量至關(guān)重要。

三 來自方法轉(zhuǎn)移中的“痛點(diǎn)”

經(jīng)過轉(zhuǎn)出方的方法學(xué)驗(yàn)證的分析方法也未必能一帆風(fēng)順的在接收方完成轉(zhuǎn)移，分析方法轉(zhuǎn)移可以采取共同驗(yàn)證、部分驗(yàn)證和對(duì)比檢驗(yàn)的方式進(jìn)行，一般轉(zhuǎn)移豁免很少出現(xiàn)。以相對(duì)簡(jiǎn)單的對(duì)比檢驗(yàn)為例，痛點(diǎn)大概就是QC實(shí)驗(yàn)室的偏差了，一批樣品，雙樣中的第二個(gè)樣品中54min左右出現(xiàn)了一未知色譜峰，如下圖2。

圖2 供試品溶液分析的偏差色譜圖

分析本例方法轉(zhuǎn)移中的痛點(diǎn)：對(duì)比檢驗(yàn)中的偏差；

根據(jù)以上痛點(diǎn)的原因分析：展開偏差調(diào)查，結(jié)果是進(jìn)樣小瓶污染。

以痛點(diǎn)分析，結(jié)合分析方法本身的耐用性和特殊性（比如末端吸收），需要重點(diǎn)關(guān)注并規(guī)避常規(guī)容易造成偏差的風(fēng)險(xiǎn)因素，比如玻璃儀器的潔凈度、塑料滴管和濾膜的浸出物質(zhì)等。

四 來自穩(wěn)定性檢樣中的“痛點(diǎn)”

方法經(jīng)過了驗(yàn)證和轉(zhuǎn)移應(yīng)該是相對(duì)成熟了，可是因?yàn)轫攲釉O(shè)計(jì)的bug也會(huì)帶來痛點(diǎn)。比如常規(guī)的含量分析，影響因素的樣品，檢驗(yàn)?zāi)硞€(gè)條件時(shí)突然在線信號(hào)中發(fā)現(xiàn)運(yùn)行時(shí)間快結(jié)束的時(shí)候還有峰未洗脫完，造成連續(xù)的第二針進(jìn)樣的初始位置非0點(diǎn)開始運(yùn)行。

分析本例穩(wěn)定性檢樣中的痛點(diǎn)：運(yùn)行時(shí)間內(nèi)個(gè)別穩(wěn)定性考察條件下存在雜質(zhì)峰未洗脫完全。

根據(jù)以上痛點(diǎn)的原因分析：如果制劑在某個(gè)條件下異常不穩(wěn)定，需要評(píng)估擬定方法下的強(qiáng)制降解試驗(yàn)色譜峰洗脫情況。

以痛點(diǎn)分析，制定個(gè)性化的含量分析方法，而非經(jīng)驗(yàn)主義的認(rèn)為含量的供試品濃度下一定不會(huì)發(fā)生雜質(zhì)峰干擾等情況，通過縝密的方法開發(fā)設(shè)計(jì)，能有效的降低穩(wěn)定性檢驗(yàn)中帶來的偏差。

綜上所述，分析貫穿與ANDA的全生命周期，分析方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的擬定關(guān)乎產(chǎn)品的質(zhì)量可控性，在項(xiàng)目開啟之初，有序的調(diào)研、詳細(xì)的計(jì)劃和試驗(yàn)結(jié)果的及時(shí)分析是保證分析方法的全生命周期高效、高質(zhì)運(yùn)行的關(guān)鍵。