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在固體制劑生產(chǎn)過程中，均勻混合的粉體中不同粒子發(fā)生分離的現(xiàn)象十分常見。了解分離發(fā)生的機(jī)制，對于生產(chǎn)過程風(fēng)險(xiǎn)的評估與控制有很大幫助。筆者特翻譯了有關(guān)粉體分離機(jī)理的有關(guān)內(nèi)容，供讀者參考。

 

本文譯自Developing Solid Oral Dosage Forms: Pharmaceutical Theory& Practice (Second Edition)，第26章，p705~707。

 

 （一）粉體的一般分離機(jī)理

 

“分離機(jī)理”指的是混合物分離的模式或引起混合物組分分離的驅(qū)動力。雖然有許多不同的分離機(jī)理會對混合物的均一性造成不利影響，但是在制藥工業(yè)中，混合處理操作最主要關(guān)注的有三個(gè)分離機(jī)理。這三個(gè)分離機(jī)制如下：

 

1.篩分分離（有時(shí)候被稱為“滲透分離”）；

 

2.流體化分離（有時(shí)被稱為“空氣引入”）；

 

3.揚(yáng)塵分離（有時(shí)被稱為“粒子包含在空氣流中”）。

 

下文將對這三種機(jī)理的進(jìn)行詳細(xì)描述。需要注意的是，以上三種稱呼并不是通用定義。出現(xiàn)分離可能是由于以上一種機(jī)制或幾種機(jī)制的綜合作用。

 

（二）影響分離的材料性質(zhì)

 

是否出現(xiàn)分離，分離到什么程度，按照何種機(jī)制分離，取決于混合物的性質(zhì)以及混合物所面對的工藝條件。影響分離趨勢的材料性質(zhì)主要有以下一些：

 

1、API、輔料和最終混合物中的粒子的平均粒徑和粒徑分布：任何平均粒徑的混合物均可能出現(xiàn)分離，但是不同的粒子粒徑可能以不同的機(jī)制為主；

 

2、粒子密度：粒子密度影響混合組分如何流動；

 

3、粒子形狀：相對于不規(guī)格形狀的粒子，球形粒子的移動性更強(qiáng)，因此更容易產(chǎn)生分離；

 

4、粒子彈性：這個(gè)性質(zhì)會影響粒子和表面的碰撞，從而導(dǎo)致向儲物罐中填充物料時(shí)或在壓片過程中，組分在不同的地方累積；

 

5、混合物的內(nèi)聚強(qiáng)度：一般情況下，內(nèi)聚強(qiáng)度越大的混合物，越不容易發(fā)生分離。但是，只要給以足夠的能量使混合物膨脹，或者使粒子分離，即使是內(nèi)聚強(qiáng)度很高的材料也能發(fā)生分離；

 

6、靜電影響：組分產(chǎn)生和維持靜電的能力，以及對表面或其他輔料的結(jié)合力，也可以造成分離的趨勢。

 

以上列舉的這些因素中，粒徑導(dǎo)致的分離是目前最為常見的情況。實(shí)際上，正如下文將要討論的那樣，粒徑是這里探討的三種分離機(jī)制的最重要的影響因素。

 

（三）篩分分離

 

對于許多工業(yè)生產(chǎn)上的工藝，篩分分離十分常見。在恰當(dāng)?shù)臈l件下，細(xì)小的粒子傾向于被粗粒子篩分或滲透。對于這種機(jī)制下出現(xiàn)的分離，必須滿足以下四個(gè)條件：

 

1、粒徑范圍必須滿足。通常情況下，組分間的不同平均粒徑的最小比例是是1.3:1；

 

2、混合物的平均粒徑必須足夠大，通常大于大約100μm；

 

3、混合物必須相對自由地流動，這使得粒子能夠移動；

 

4、粒子間必須有相對移動，這一點(diǎn)非常重要，如果沒有粒子相對移動，即使是分離趨勢很高、滿足以上三個(gè)條件的輔料混合物，也不會發(fā)生分離。誘導(dǎo)相對運(yùn)動的方式有許多，例如向物料罐中填充物料時(shí)形成堆積、周圍設(shè)備的震動（例如壓片設(shè)備）、或粒子在通過斜坡時(shí)產(chǎn)生翻滾和滑動。

 

如果上述條件中的任何一個(gè)不存在，那么，這種機(jī)制下的分離就不會存在。

 

儲物罐中的篩分分離的結(jié)果通常是形成一種“邊到邊”的粒徑分布變化。小粒徑的粒子在加入口下富集，而粗粒子在物料堆的邊緣部分富集。（圖1）

 

 

圖1. 篩分分離2維剖面圖（黑色粒子的粒徑約為1200μm，白色粒子的粒徑約為350μm）

 

（四）流體化分離

 

如果處理的粉末可以流體化，那么粒子粒徑或密度的變化，通常會導(dǎo)致材料在垂直方向上的分離。細(xì)粉或輕粉通常會在大顆?；蛎芏雀蟮念w粒上富集。這種分離可以出現(xiàn)在填充物料罐或其他管路時(shí)。在混合管中混合停止時(shí)，也可能出現(xiàn)分離。

 

流體化分離常常導(dǎo)致細(xì)粉和粗粉在垂直方向上形成梯度分布。在混合或填充停止后的一段時(shí)間內(nèi)，細(xì)粉仍然可以流動。在這種流體化的狀態(tài)下，更大和/或更致密的顆粒傾向于沉積于底部。當(dāng)物料床脫氣時(shí)，細(xì)粉被逸出的空氣達(dá)到表面。例如，當(dāng)物料罐被快速填充時(shí)，粗顆粒會向下運(yùn)動通過充滿氣體的物料床，而細(xì)粉仍然是流體化狀態(tài)，處在近表面位置。如果物料在混合過程中被流體化，這種分離現(xiàn)象也可以出現(xiàn)在混合停止后。

 

物料中包含一定比例的粒徑小于100μm的顆粒時(shí)，流體化現(xiàn)象就很常見。當(dāng)出現(xiàn)空氣帶動細(xì)粉材料時(shí)、物料高速出料或填充時(shí)、或者當(dāng)出現(xiàn)對向氣流時(shí)，最容易出現(xiàn)流體化分離。跟上一節(jié)中提到的篩分分離機(jī)理一樣，材料的內(nèi)聚能越大，通過這種機(jī)理分離的可能性越小。

 

對向氣流產(chǎn)生流體化的原因在于物料轉(zhuǎn)移過程中的排氣不充分。例如，將一個(gè)翻轉(zhuǎn)混合機(jī)中的物料出料加入一個(gè)物料罐中，二者之間由空氣密封圈密封（圖2）。當(dāng)混合物料從混合機(jī)中轉(zhuǎn)移至物料罐中，物料罐中的空氣被擾動，同時(shí)在混合機(jī)中形成輕微的真空。如果這二者之間通風(fēng)正常，空氣從物料罐中溢出，與物料分開，進(jìn)入混合器中。如果這二者通風(fēng)不暢，空氣必須通過從混合物中向物料罐流下的物料。這種情況下，細(xì)粉就會被帶離混合物，運(yùn)送到混合機(jī)材料的表面上。

 

 

圖2. 混合機(jī)中物料加入儲物罐中出現(xiàn)流體化分離

 

（五）揚(yáng)塵分離

 

與流體化分離類似，當(dāng)處理細(xì)小的、自由流動的粒徑小于大約50μm粉末時(shí)，揚(yáng)塵是最可能出現(xiàn)的問題，在其他粒徑范圍內(nèi)同樣也可能出現(xiàn)。當(dāng)填充物料罐時(shí)，如果出現(xiàn)揚(yáng)塵，流動的物料帶動的空氣流可能將粒子帶離填充點(diǎn)。粉塵停留的位置，受粒子的沉降速率控制。而相對于粒子的密度，粒子的直徑對沉降速率有更為顯著的影響。

 

對這一機(jī)理進(jìn)行舉例說明（圖3），細(xì)粒子和粗粒子的混合物倒入儲物罐的中心。當(dāng)物料流沖擊著儲物罐中的物料堆，與物料流一起移動的空氣柱發(fā)生偏移。空氣掃過物料堆，移向儲物罐的邊緣，這個(gè)過程中，氣流變得混亂。在這之后，空氣通常以一種旋渦流的形式移動，回到儲物罐的壁上。在這個(gè)時(shí)候，空氣的速率很低，這使得許多粒子能夠從混懸狀態(tài)中掉下來。最細(xì)的粒子（沉降速率最低）被帶到儲物罐的邊緣，因?yàn)槌两邓俾蕵O大地受到粒子粒徑的影響。粒徑更大的粒子會在填充口富集，因?yàn)榭諝饬髯銐驈?qiáng)，能夠阻止細(xì)小粒子在這里沉積。揚(yáng)塵分離更可能導(dǎo)致無法預(yù)測的分離模式，這取決于儲物罐如何裝料、儲物罐中的通風(fēng)情況和粉塵補(bǔ)集器的使用和安裝。

 

 

圖3. 物料填充儲物罐時(shí)出現(xiàn)揚(yáng)塵分離