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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-02-18 21:52
# 摘要 Abstract #
中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究是中藥新藥研究的重要部分，完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是保證中藥安全有效和質(zhì)量可控的基礎(chǔ)。隨著中藥制劑的不斷發(fā)展，新技術(shù)、新設(shè)備、新方法越來越多的應(yīng)用于中藥研究、生產(chǎn)領(lǐng)域，中藥制劑質(zhì)量控制要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究也在不斷完善和發(fā)展，因此建立與時俱進(jìn)的、完善的中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制體系具有十分重要的意義。2020 年10 月由國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》基于中藥新藥研究的全生命周期管理，具有階段性的特點(diǎn)，遵循中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)律，體現(xiàn)中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究、制定應(yīng)與安全性、有效性相關(guān)聯(lián)的宗旨，提出中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的基本原則和要求。為更好地理解本指導(dǎo)原則的內(nèi)涵和意義，本文通過回顧中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究發(fā)展歷程及梳理其存在的主要問題，對《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的起草背景和主要內(nèi)容進(jìn)行介紹和分析，闡述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的方向，供同行參考。
An important part of the research on new drugs derived from traditional Chinese medicine (TCM) is research on the specifications for new TCM drugs, which are the basis for ensuring the safety, effectiveness and quality of TCM drugs. With the continuous development of TCM, more and more new technologies, new equipment and new methods are applied in the field of TCM research and production. At the same time, there has been improvement on the requirements for quality control and specifications for TCM products. Therefore, it is of great significance to establish an up-to-date and sound quality control system for new TCM drugs. The Guidance on Specifications for New TCM Drugs (Interim) released in October 2020 is based on lifecycle management of new TCM drug research and its characteristics of phased development. The Guidance follows the course of TCM development, reflects the purpose that research and setting of specifications for new TCM drugs should be relevant to drug safety and effectiveness, and puts forward the basic principles of and requirements for specifications for new TCM drugs. For a better understanding of the meaning and significance of the guidance, this paper reviews the development history of TCM specifications and the main problems, then introduces and analyses the drafting background and main content of the Guidance, with emphasis on important research subjects, providing support for industry.
# 關(guān)鍵詞 Key words # 中藥；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；指導(dǎo)原則
traditional Chinese medicine; specifications; guidance
中藥制劑多為復(fù)方使用，所含化學(xué)成份種類多、含量低，有效成份大多不明確，且中藥制劑的質(zhì)量受藥材基原和產(chǎn)地、飲片炮制、制劑生產(chǎn)工藝等多種因素的影響，使得中藥制劑質(zhì)量控制研究面臨眾多挑戰(zhàn)。我國中藥注冊審批工作自1985 年原衛(wèi)生部頒布《新藥審批辦法》開始步入法制化、規(guī)范化的階段，1999 年原國家藥品監(jiān)督管理局頒布《中藥新藥研究的技術(shù)要求》對中藥新藥研發(fā)中的各個部分技術(shù)要求進(jìn)行了系統(tǒng)地闡述，至今已有22年，對藥品研發(fā)和已上市藥品的質(zhì)量提升起到了重要作用。隨著中藥制劑的不斷發(fā)展，新技術(shù)、新設(shè)備、新方法越來越多地應(yīng)用于中藥研究生產(chǎn)領(lǐng)域，中藥質(zhì)量控制要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究也在不斷完善和發(fā)展，因此建立與時俱進(jìn)的、完善的中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制體系具有十分重要的意義。2020 年10 月發(fā)布的《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》基于中藥新藥研究的全生命周期管理，具有階段性的特點(diǎn)，遵循中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)律，體現(xiàn)中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究、制定應(yīng)與安全性、有效性相關(guān)聯(lián)的宗旨，提出中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的基本原則和要求。
1 中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展歷程及相關(guān)問題
1.1 中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展歷程
傳統(tǒng)中藥制劑的質(zhì)量主要依靠藥材的道地性、制劑工藝的經(jīng)驗(yàn)性以及傳統(tǒng)醫(yī)藥行業(yè)的道德規(guī)范來約束。此階段的質(zhì)量評價主要依賴于感官評價，憑借從業(yè)者的經(jīng)驗(yàn)，依據(jù)藥品的外觀形態(tài)進(jìn)行鑒別，缺乏客觀性、專屬性的鑒別手段, 這種質(zhì)量控制模式可以稱為經(jīng)驗(yàn)控制質(zhì)量模式[1] 或感官控制質(zhì)量模式[2]。
隨著中藥制劑從傳統(tǒng)的“前店后廠”式生產(chǎn)經(jīng)營到現(xiàn)代工業(yè)化生產(chǎn)的發(fā)展轉(zhuǎn)變，中藥制劑生產(chǎn)的專業(yè)化和規(guī)模化特征逐漸顯現(xiàn)，同時隨著醫(yī)藥行政管理監(jiān)督體系和檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的建立，特別是加強(qiáng)了質(zhì)量檢驗(yàn)、管理機(jī)構(gòu)的建設(shè)，形成了以質(zhì)量檢驗(yàn)為主的檢驗(yàn)控制質(zhì)量模式。中藥制劑質(zhì)量控制也從傳統(tǒng)意義上靠職業(yè)道德等層面來控制和要求，發(fā)展到建立相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來控制中藥制劑質(zhì)量。中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)歷了從無到有、從主觀鑒別到客觀檢查的發(fā)展過程。自1985 年《藥品管理法》以及《新藥審批辦法》頒布實(shí)施以來，中藥復(fù)方新藥研究在相關(guān)法規(guī)、技術(shù)要求中有了相應(yīng)的技術(shù)規(guī)定， 形成了中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基本框架模式[3]。隨著《中國藥典》和部頒標(biāo)準(zhǔn)的不斷補(bǔ)充修訂，中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)向著微觀內(nèi)在成份檢測的方向發(fā)展，開始用化學(xué)和儀器分析方法對中藥制劑成份進(jìn)行鑒別和含量測定?？紤]到中藥的特點(diǎn)和研發(fā)階段對產(chǎn)品認(rèn)識不完善的情況，新藥經(jīng)批準(zhǔn)后，對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求處于過渡時期，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為“試行”標(biāo)準(zhǔn)，可在后期繼續(xù)進(jìn)行研究和完善，并轉(zhuǎn)為正式標(biāo)準(zhǔn)。
2007 年原國家藥品監(jiān)督管理局正式頒布實(shí)施《藥品注冊管理辦法》，停止“試行”質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)布，其后新發(fā)布的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，均要求建立有量化指標(biāo)項(xiàng)目，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究重心向藥品所含化學(xué)成份的研究偏移。《中國藥典》2010 年版、2015 年版和2020年版收載的中藥復(fù)方制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)逐步由單一指標(biāo)性成份定性定量向多成份測定及整體質(zhì)量控制模式轉(zhuǎn)化，加強(qiáng)了有害物質(zhì)、有毒成份的檢測；引入了指紋圖譜和特征圖譜檢測技術(shù)，進(jìn)一步控制中藥復(fù)方制劑整體質(zhì)量。隨著科學(xué)技術(shù)發(fā)展與應(yīng)用，同時引入了ICH Q 系列指南文件中“藥品質(zhì)量全生命周期管理”的理念，中藥制劑生產(chǎn)水平、質(zhì)量控制技術(shù)不斷提高，源頭控制、過程控制等理念逐步形成和普及，中藥質(zhì)量控制理念已由既往經(jīng)驗(yàn)控制質(zhì)量、檢驗(yàn)控制質(zhì)量、生產(chǎn)全過程控制質(zhì)量轉(zhuǎn)變?yōu)橘|(zhì)量源于設(shè)計[3-5]，基于中藥新藥質(zhì)量影響因素復(fù)雜等特點(diǎn)，中藥質(zhì)量研究應(yīng)實(shí)施從源頭藥材和飲片、中間體、輔料、生產(chǎn)過程到制劑貯藏流通等全過程的質(zhì)量控制。
1.2 中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在的主要問題
隨著中藥制劑研究水平的提高，現(xiàn)代先進(jìn)分析技術(shù)的發(fā)展，中藥質(zhì)量檢測水平標(biāo)準(zhǔn)也在逐步提高和進(jìn)步，但由于中藥所含化學(xué)成份復(fù)雜、有效成份大多不明確等特點(diǎn)，中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)整體上仍存在不少需要解決的問題。
1.2.1 中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制缺乏整體性
中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容一般包括鑒別、檢查、含量測定等項(xiàng)目。大多數(shù)中藥復(fù)方制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中鑒別藥味數(shù)目少。建立鑒別方法借助于文獻(xiàn)報道的有效成份、特征成份或指標(biāo)成份等易測、對照品易獲得的藥味進(jìn)行鑒別，經(jīng)常不能覆蓋全部的組方藥味的鑒別，且鑒別方法缺少專屬性。檢查項(xiàng)目內(nèi)容比較簡單，多數(shù)均為按照《中國藥典》制劑通則的檢查內(nèi)容進(jìn)行的一般或例行檢查，常缺少安全性檢查項(xiàng)目以及與藥品特性相關(guān)的檢查項(xiàng)目，體現(xiàn)藥品特性的內(nèi)容較少；含量測定內(nèi)容一般為整個處方中藥味之一所含有的指標(biāo)性成份的含量測定，多為單一成份，其限度基本上處于千分級或萬分級甚至更低的水平[6]，缺乏多指標(biāo)成份的整體性控制或大類成份的控制，對表征整體質(zhì)量特征缺乏相關(guān)性。
1.2.2 質(zhì)量控制指標(biāo)不能有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量
中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所選擇的指標(biāo)性成份與中藥有效性和安全性的關(guān)聯(lián)度不強(qiáng)。中藥復(fù)方藥味較多，含量測定指標(biāo)的選擇較隨意，常選擇易測、易獲得對照品的指標(biāo)進(jìn)行控制，未考慮與制劑產(chǎn)品質(zhì)量的相關(guān)性，雖有含量測定項(xiàng)目，但測定指標(biāo)與藥品質(zhì)量相關(guān)性不強(qiáng)。如許多適應(yīng)癥完全不同的中藥卻采用相同的含量測定指標(biāo)，不管是清熱解毒的還是補(bǔ)肝腎的中成藥都以綠原酸為含量測定指標(biāo)，類似質(zhì)量控制指標(biāo)還有黃芩苷、大黃素、蘆丁等，使質(zhì)量控制與中藥安全性和有效性脫離，難以真正反映中成藥的質(zhì)量[7]。
1.2.3 支持質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的質(zhì)量研究不足
中藥新藥的質(zhì)量研究應(yīng)是在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，采用各種技術(shù)、方法和手段，通過研究影響藥品安全性和有效性的相關(guān)因素，確定藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的過程。質(zhì)量研究目的是確定質(zhì)量控制指標(biāo)和可接受范圍，為藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立提供依據(jù)，保證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。目前所申報的中藥新藥研究資料中所涉及質(zhì)量研究內(nèi)容較少，一般是基于化學(xué)成份的文獻(xiàn)報道確定質(zhì)量控制指標(biāo)，然后按照性狀、鑒別、檢查、含量測定等常規(guī)模式進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究工作，缺乏深入的質(zhì)量研究工作，如未對確定工藝所得的藥用物質(zhì)進(jìn)行針對性研究以識別關(guān)鍵質(zhì)量屬性，以及未開展從中藥飲片、中間體到制劑之間的關(guān)聯(lián)性和量質(zhì)傳遞過程等研究，使得中藥新藥質(zhì)量分析和研究偏離質(zhì)量控制方向和目的。
2 指導(dǎo)原則的起草背景
自中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》以來，藥品審評審批改革拉開帷幕。隨著《藥品管理法》的頒布實(shí)施，《中共中央國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》等重要文件的發(fā)布，中藥審評審批制度改革持續(xù)推進(jìn)，為全面落實(shí)藥品監(jiān)管“四個最嚴(yán)”要求，促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新、推動中藥新藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，亟需建立完善符合中藥特點(diǎn)的注冊管理制度和技術(shù)評價體系，探索中藥新藥研究規(guī)律和策略，及時調(diào)整中藥新藥審評理念。面對當(dāng)下藥品監(jiān)管新形勢、新任務(wù)、新要求以及中藥質(zhì)量控制理念的轉(zhuǎn)變，為符合藥品安全、有效、質(zhì)量可控的要求，進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，建立符合中藥特點(diǎn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，2020 年10 月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心組織制定并發(fā)布了《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（以下簡稱指導(dǎo)原則）。
3 指導(dǎo)原則的特點(diǎn)和主要內(nèi)容
3.1 指導(dǎo)原則的特點(diǎn)
指導(dǎo)原則在以往中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究思路基礎(chǔ)上突出了以下特點(diǎn)。一是強(qiáng)化了浸出物檢查在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的作用和要求，強(qiáng)調(diào)應(yīng)根據(jù)品種特點(diǎn)和生產(chǎn)工藝建立浸出物檢查項(xiàng)目，并規(guī)定合理的浸出物限度范圍。二是加強(qiáng)了對與安全性相關(guān)的檢查研究的要求，強(qiáng)調(diào)制劑處方中若含有易被外源性有害元素污染的藥味，或是生產(chǎn)過程中有可能引入有害元素的，應(yīng)建立有害元素限量檢查方法，處方中含有內(nèi)源性有毒成份而非藥效成份的，應(yīng)針對該藥味建立有關(guān)毒性成份的限量檢查方法。三是鼓勵進(jìn)行指紋/ 特征圖譜探索性研究。四是鼓勵進(jìn)行多指標(biāo)成份的含量測定方法的探索研究。五是加強(qiáng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與有效性和安全性的關(guān)聯(lián)性研究，如開展生物活性測定研究等。
3.2 指導(dǎo)原則的主要內(nèi)容
中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容一般包括：藥品名稱、處方、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物、指紋/ 特征圖譜、含量測定、功能與主治、用法與用量、注意、規(guī)格、貯藏等，本文重點(diǎn)分析和介紹以下內(nèi)容。
3.2.1 全方藥味鑒別
目前已上市中藥復(fù)方制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中鑒別的藥味數(shù)一般僅占處方的1/4~1/3，大多數(shù)未能覆蓋處方的全部藥味，尤其是處方藥味較多的中藥復(fù)方制劑，實(shí)際生產(chǎn)中生產(chǎn)企業(yè)會緊盯法定標(biāo)準(zhǔn)控制的原料藥材質(zhì)量，而忽視對鑒別項(xiàng)以外藥味質(zhì)量的檢驗(yàn)和控制。已發(fā)布的指導(dǎo)原則中鼓勵采用多種形式開展中藥活性成份的探索性研究，盡量做到全方藥味鑒別。此外根據(jù)處方藥味和生產(chǎn)工藝的特點(diǎn)選擇不同的鑒別方法，如制劑中有直接入藥的生藥粉，一般應(yīng)建立顯微鑒別方法，如植物或礦物類藥材含有類似結(jié)構(gòu)特征的大類成份，化學(xué)反應(yīng)鑒別法比較適用；含有動物來源的藥味應(yīng)建立制劑中相應(yīng)的蛋白質(zhì)、多肽等生物大分子成份的特異性檢驗(yàn)檢測方法。鑒別檢驗(yàn)一般應(yīng)采用專屬性強(qiáng)、靈敏度高、重現(xiàn)性好、快速和操作便捷的方法，應(yīng)體現(xiàn)出對所鑒別藥味的專屬性，建立的鑒別方法應(yīng)能與近緣植物或混淆品進(jìn)行區(qū)分。
3.2.2 建立反映制劑特點(diǎn)的檢查項(xiàng)目
根據(jù)劑型特點(diǎn)和臨床用藥的需要，參照《中國藥典》制劑通則，建立反映制劑特性的檢查方法。還應(yīng)根據(jù)藥品的特點(diǎn)建立專屬性、針對性的檢查方法，如提取天然單一成份的口服固體制劑應(yīng)建立有關(guān)物質(zhì)、溶出度等檢查方法；含難溶性提取物的口服固體制劑，應(yīng)進(jìn)行溶出度的檢查研究。主要指標(biāo)成份為多糖類物質(zhì)的制劑，應(yīng)建立多糖分子量分布、多糖結(jié)構(gòu)特征分析、專屬性較高的多糖含量測定等反映大分子物質(zhì)結(jié)構(gòu)特征的檢驗(yàn)檢測方法。此外，還應(yīng)關(guān)注與安全性相關(guān)的檢查項(xiàng)目的建立，如處方藥味中有易被外源性有毒有害物質(zhì)污染的，應(yīng)建立相應(yīng)的重金屬及有害元素的限量檢查；制劑工藝中若使用有機(jī)溶劑、大孔樹脂等應(yīng)研究建立有機(jī)溶劑殘留檢查、樹脂有機(jī)殘留物的限量檢查；針對內(nèi)源性有毒成份而非藥效成份應(yīng)建立有關(guān)毒性成份的限量檢查方法。
3.2.3 指紋圖譜或特征圖譜
中藥指紋圖譜系指中藥經(jīng)適當(dāng)處理后，采用一定的分析手段，得到能夠標(biāo)示該中藥特性的共有峰的圖譜，因其具有整體性和模糊性的基本屬性，被用于評價中藥質(zhì)量的均一性和穩(wěn)定性。中藥復(fù)方制劑建立指紋圖譜的難度較大，一般可以采用特征圖譜測定來表征其制劑的特定成份組成特征。應(yīng)根據(jù)所含主要成份的性質(zhì)研究建立合適的供試品制備方法。若藥品中有多種理化性質(zhì)差異較大的不同類型成份，可考慮針對不同類型成份分別制備供試品，并建立多個指紋/ 特征圖譜以反映不同類型成份的信息。若一種方法不能完整體現(xiàn)供試品所含成份特征，可采用兩種或兩種以上的方法獲取不同的指紋/ 特征圖譜進(jìn)行分析。
3.2.4 多成份含量測定方法
現(xiàn)行大多數(shù)中藥成方制劑中的含量測定是選擇易得、易測的指標(biāo)進(jìn)行含量測定控制，指標(biāo)的選擇及其限度的象征性意義大于質(zhì)量控制實(shí)際意義。中藥藥效發(fā)揮是由多個成份共同作用的結(jié)果，任何單一成份都無法全面表征中藥的質(zhì)量，含量測定的方式應(yīng)具有多樣性的特點(diǎn)， 多組份( 多指標(biāo)) 測定的代表性應(yīng)高于單一成份的含量測定。在考慮含量測定指標(biāo)與工藝、穩(wěn)定性的相關(guān)性，盡可能建立多成份或多組份的含量測定方法，鼓勵選擇對照提取物用于多指標(biāo)成份的含量測定方法的研究。近年來一測多評法(quantitative analysis of multi-components by single-marker，QAMS)[8] 在中藥材、中藥飲片及中藥復(fù)方制劑的質(zhì)量控制中成功應(yīng)用并具有實(shí)際意義，它是利用一個對照品同步測定多組份的分析方法，通過測定一個易得、廉價、有效的成份，實(shí)現(xiàn)多成份（對照品難以獲得或價格十分昂貴）的同時測定，降低了實(shí)際的檢測成本，提升了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，未來有望成為中藥質(zhì)量控制和評價模式的發(fā)展趨勢。同時含量測定指標(biāo)的選擇應(yīng)遵循以下原則：應(yīng)與制劑的特征相關(guān)聯(lián)，根據(jù)制劑處方組成的不同，如單一成份、提取物、復(fù)方制劑，其含量測定指標(biāo)選擇也不相同；應(yīng)以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，首選處方中君藥的指標(biāo)成份；應(yīng)與藥品安全性、有效性相關(guān)聯(lián)；應(yīng)注重與制備工藝的相關(guān)性，制備工藝中有多種工藝路線的應(yīng)分別制定，如單獨(dú)提取揮發(fā)油的應(yīng)建立揮發(fā)油的含量測定項(xiàng)目；應(yīng)與穩(wěn)定性相關(guān)聯(lián)，若含有熱敏感成份，應(yīng)進(jìn)行可反映生產(chǎn)過程中物料受熱程度及穩(wěn)定性的含量測定方法研究。
3.2.5 生物活性測定
中藥成份十分復(fù)雜，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)體現(xiàn)多元化的特點(diǎn)，當(dāng)以理化檢測方法等質(zhì)量控制手段難以充分反映中藥質(zhì)量時，有必要探索生物活性測定方法，以彌補(bǔ)現(xiàn)行質(zhì)量控制方法的不足。目前中藥質(zhì)量控制指標(biāo)與藥品的安全性和有效性缺少關(guān)聯(lián)性，生物活性測定被期望成為常規(guī)理化方法的補(bǔ)充。生物活性測定是繼性狀評價、化學(xué)評價之后，推動中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)走進(jìn)臨床、關(guān)聯(lián)療效的關(guān)鍵舉措[9,10]。這種模式能全面體現(xiàn)中藥的綜合作用效應(yīng)，而不僅僅是某些成份，其應(yīng)用還在摸索階段，鼓勵探索生物效應(yīng)檢測研究，更好控制中藥內(nèi)在質(zhì)量。
4 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的方向
4.1 注重源頭質(zhì)量控制、量質(zhì)傳遞
飲片是生產(chǎn)中藥制劑的原材料，是中藥質(zhì)量的源頭，其質(zhì)量優(yōu)劣直接影響著中藥制劑的安全性和有效性。沒有合格的中藥飲片，就不可能生產(chǎn)出合格有效的中成藥。因此，提高中藥飲片的質(zhì)量，加強(qiáng)中藥飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究對保證中藥制劑質(zhì)量尤為重要。中藥飲片或提取物、中間體、制劑等質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)構(gòu)成了中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系是藥品質(zhì)量可追溯的基礎(chǔ)。中藥制劑生產(chǎn)過程中，應(yīng)構(gòu)建從飲片、中間體到制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，體現(xiàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的關(guān)聯(lián)性，反映中藥制劑生產(chǎn)過程中定量或質(zhì)量可控的藥用物質(zhì)從源頭飲片到成品的傳遞過程和規(guī)律，體現(xiàn)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與工藝設(shè)計、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等全過程質(zhì)量控制的理念。
4.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能反映制劑質(zhì)量，與藥品安全性、有效性相關(guān)聯(lián)
目前中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)置，多局限于尋找某個或某幾個單一指標(biāo)成份控制復(fù)雜中藥制劑的質(zhì)量，會出現(xiàn)不同的中藥制劑使用相同的指標(biāo)成份進(jìn)行質(zhì)量控制，也會出現(xiàn)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目設(shè)立雷同的情況。不同中藥制劑的藥用物質(zhì)基礎(chǔ)各不相同，所研究制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)檢測指標(biāo)、方法及相關(guān)要求也應(yīng)分別體現(xiàn)各自不同的特點(diǎn)，應(yīng)根據(jù)不同品種、劑型特點(diǎn)制定個體化能反映制劑質(zhì)量的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。中藥制劑成份復(fù)雜，應(yīng)基于藥物有效性、安全性、藥用物質(zhì)物理性質(zhì)、化學(xué)組成、制備工藝、劑型特征等提煉出能識別該制劑獨(dú)特而又能整體反映其質(zhì)量的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，確定能表征藥品性質(zhì)的質(zhì)量控制指標(biāo)，為制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立提供基礎(chǔ)和依據(jù)[11]。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中可對中藥活性成份進(jìn)行探索性研究，選擇所含有效（活性）成份、毒性成份及指標(biāo)成份等作為檢測指標(biāo)，探索臨床試驗(yàn)及非臨床研究結(jié)果與試驗(yàn)樣品中各指標(biāo)成份的相關(guān)性，開展與中藥安全性、有效性相關(guān)的質(zhì)量研究，使其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能真正反映制劑質(zhì)量，體現(xiàn)與藥品安全性、有效性的關(guān)聯(lián)。
4.3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的整體性考慮
中藥藥效發(fā)揮是由多個成份共同作用的結(jié)果，任何單一成份都無法全面表征中藥的質(zhì)量，而是要注重整體質(zhì)量評價和成份協(xié)同作用。中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究應(yīng)結(jié)合制劑的處方組成、有效成份或指標(biāo)成份、輔料以及劑型的特點(diǎn)開展針對性研究，以體現(xiàn)藥物的安全性和有效性為目的，從多方面、多種形式綜合設(shè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目。隨著科學(xué)的進(jìn)步和各種技術(shù)手段的發(fā)展，“ 整體觀”評價中藥質(zhì)量的學(xué)術(shù)思想不斷豐富和發(fā)展[12，13]。如中藥質(zhì)量標(biāo)志物[14，15]、生物效應(yīng)檢測[10,16]、多成份含量測定、一測多評等方法均有利于中藥制劑的整體質(zhì)量控制。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中，有必要探索開展有針對性的質(zhì)量評價方法，替代或補(bǔ)充常規(guī)物理化學(xué)方法在控制藥品質(zhì)量方面的局限性，特別是能關(guān)聯(lián)臨床療效和安全性的質(zhì)量評價指標(biāo)，以表征中藥整體質(zhì)量，提高產(chǎn)品整體質(zhì)量控制水平。
4.4 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的階段性
中藥制劑的質(zhì)量研究具有漸進(jìn)性和階段性[17，18]。新藥在申請臨床試驗(yàn)前的研究階段，著重研究涉及安全性方面如外源性有毒有害污染物、毒性成份等的檢測指標(biāo)。臨床試驗(yàn)期間注重全面反映制劑質(zhì)量、有效性的指標(biāo)及檢測方法的建立，保障藥品質(zhì)量的穩(wěn)定均一可控，尤其重點(diǎn)考慮最終確定的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)指標(biāo)與確證性臨床期間建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)指標(biāo)的一致性。
藥品上市后，還應(yīng)隨著對產(chǎn)品的認(rèn)識加深而不斷提高和完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)企業(yè)作為藥品上市許可持有人，應(yīng)履行主體責(zé)任，在藥品上市后有必要對產(chǎn)品開展持續(xù)的質(zhì)量研究，并對現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)發(fā)展帶來的新方法、新技術(shù)合理利用，不斷提高和完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以利于更好地反映中藥的內(nèi)在質(zhì)量。
5 結(jié)語
《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的頒布實(shí)施為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立、修訂提供更加科學(xué)的依據(jù)，中藥質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定應(yīng)注重藥材的源頭控制和量質(zhì)傳遞，建立完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系；應(yīng)反映中藥整體內(nèi)在質(zhì)量，并與藥品安全性、有效性相關(guān)聯(lián)；應(yīng)深入思考產(chǎn)品特點(diǎn)，綜合設(shè)定檢測項(xiàng)目，提高整體質(zhì)量評價；注重質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的整體性和階段性，使中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定更能體現(xiàn)中藥的特點(diǎn)和符合中藥的實(shí)際生產(chǎn)情況，發(fā)揮中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在中藥生產(chǎn)過程中對質(zhì)量控制的關(guān)鍵作用。
第一作者簡介：陳霞，碩士，助理研究員，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，審評員。專業(yè)方向：藥品技術(shù)審評
通訊作者簡介：趙曉霞，博士，研究員，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，審評員。專業(yè)方向：藥品技術(shù)審評
來源：中國食品藥品監(jiān)管雜志
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