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近期CDE官網(wǎng)更新了：仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價百問百答（第3期），其中包括「雜質(zhì)研究+溶出曲線對比」新規(guī)

 

問：口服固體制劑一致性評價雜質(zhì)研究需要注意哪些問題？

 

答：口服固體一致性評價品種均為已上市品種，雜質(zhì)研究中可以參考的文獻資料較多，但是雜質(zhì)研究不全面或過度研究，均可能給研發(fā)和審評帶來不必要的負擔，因此建議在研究過程中關(guān)注如下幾個問題：

 

（1）應(yīng)以參比制劑特性和已發(fā)布的雜質(zhì)研究相關(guān)的指導原則為基礎(chǔ)，結(jié)合產(chǎn)品特點開展雜質(zhì)研究，基本的研究目標是雜質(zhì)控制的水平不低于參比制劑且符合指導原則的要求。

（2）在原輔料質(zhì)量控制得當?shù)幕A(chǔ)上，制劑中雜質(zhì)研究的重點應(yīng)為降解雜質(zhì)和制劑工藝引入的雜質(zhì)?？梢酝ㄟ^文獻查詢、原料藥特性分析、強制降解試驗等各種方式，來開展分析和研究以支持雜質(zhì)譜分析的合理性。

（3）合理的制定雜質(zhì)控制策略，在充分的研究驗證及風險評估的基礎(chǔ)上，可以考慮簡化低風險的已知雜質(zhì)的控制方法，評估納入過程控制的可行性、納入單個未知雜質(zhì)進行控制的可行性，或通過引入校正因子以減少雜質(zhì)對照品的使用的可行性等等。

（4）研究過程中應(yīng)密切關(guān)注ICHQ3系列指導原則實施和更新情況，結(jié)合指導原則及時完善雜質(zhì)研究工作和雜質(zhì)控制策略。

 

問：溶出曲線對比研究的資料提交應(yīng)該注意哪些問題？

 

答： 對于口服固體制劑一致性評價溶出曲線對比研究資料，目前仍有部分申請人在資料整理和提交方面不夠完善，因此建議在資料整理中關(guān)注如下問題：

 

（1）應(yīng)提供全面的溶出曲線對比研究基本信息：包括參比制劑和申報制劑的批號、生產(chǎn)時間和貯藏條件等；對比研究所用溶出條件（溶出裝置、介質(zhì)、轉(zhuǎn)速、表面活性劑的添加情況）的篩選確定依據(jù)，溶出曲線取樣點的選擇依據(jù)等。

（2）應(yīng)提供全面的數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析資料：包括參比制劑和申報制劑各批次樣品各時間點的溶出具體數(shù)據(jù)；批內(nèi)和批間各點的溶出均一性統(tǒng)計；相似性擬合所用的具體方法，納入統(tǒng)計的樣品批次、取樣點和各批次樣品間最終的擬合結(jié)果等。各批次數(shù)據(jù)應(yīng)分別進行擬合，不應(yīng)采用多批次參比制劑計算所得的平均值進行擬合分析。

 

問：原料藥內(nèi)控標準是否必需控制粒度分布？

 

答：對于原料藥粒徑可能影響制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的，建議控制粒度及粒度分布，標準限度建議結(jié)合制劑關(guān)鍵批次（包括但不限于BE批、驗證批等）所用原料藥實際粒徑，以及處方工藝研究情況，綜合評估后確定。應(yīng)提供相應(yīng)分析方法和必要的方法學驗證資料（如精密度、穩(wěn)定性等）。

 

原料藥如在制劑中粉碎或微粉化，應(yīng)明確相關(guān)設(shè)備和工藝參數(shù)，并評估對原料特性的影響。粉碎后原料藥建議作為中間產(chǎn)品控制。

 

問：輔料內(nèi)控標準，是否可執(zhí)行國外藥典標準？

 

答：原則上制劑所用輔料的內(nèi)控標準不低于中國藥典要求。對于個別項，可結(jié)合制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性經(jīng)充分評估和對比研究后，執(zhí)行國外藥典標準或企業(yè)內(nèi)部標準。

 

問：擬定的商業(yè)化生產(chǎn)批量是否必需與BE批批量一致？

 

答：建議擬定的商業(yè)化生產(chǎn)批量與BE批批量一致。

 

擬定的商業(yè)化生產(chǎn)批量在BE批的基礎(chǔ)上進一步放大的。原則上，放大研究應(yīng)在同一生產(chǎn)線上進行，如生產(chǎn)設(shè)備發(fā)生改變的，生產(chǎn)設(shè)備的工作原理應(yīng)保持一致。在此前提下，應(yīng)提供充分的放大研究依據(jù)，放大研究批次可由申請人基于對申報品種的理解及工藝的復(fù)雜程度等綜合確定。同時提供與BE批樣品和參比制劑全面的質(zhì)量對比研究資料，以及批量放大后的工藝驗證資料。

 

問：口服固體制劑是否可采用亞批生產(chǎn)工藝？

 

答：建議生產(chǎn)企業(yè)選擇適合上市批量生產(chǎn)的設(shè)備，盡量避免亞批生產(chǎn)方式，或盡可能減少亞批的批量數(shù)。如確需采用亞批生產(chǎn)工藝，建議：

 

（1）說明亞批生產(chǎn)方式的必要性。

 

（2）應(yīng)對亞批工藝的均一性進行充分的驗證：包括亞批間物料量、投入物料的質(zhì)量的一致性，亞批間工藝參數(shù)的一致性，亞批間各工序中間產(chǎn)品的質(zhì)量一致性，亞批內(nèi)的質(zhì)量均一性，混合后商業(yè)批的批內(nèi)、批間質(zhì)量均一性。

 

（3）應(yīng)明確亞批可混合的標準，建議至少包括含量均勻度、水分、粉體學特性、中間產(chǎn)品存放條件和允許存放時間，必要時還應(yīng)考察有關(guān)物質(zhì)。同時根據(jù)產(chǎn)品特性評估確定商業(yè)化生產(chǎn)過程中是否需要對總混前亞批關(guān)鍵質(zhì)量指標進行檢測及檢測頻次。

 

問：混合均勻度是否需訂入中間產(chǎn)品質(zhì)控標準？

 

答：混合均勻度是口服固體制劑工藝驗證的關(guān)鍵指標。建議結(jié)合產(chǎn)品和工藝特點，基于風險評估考慮是否納入質(zhì)量標準中間產(chǎn)品質(zhì)量標準（如原料藥占比較低、粒徑較小）。

 

問：口服固體制劑一致性評價雜質(zhì)研究需要注意哪些問題？

 

答：口服固體一致性評價品種均為已上市品種，雜質(zhì)研究中可以參考的文獻資料較多，但是雜質(zhì)研究不全面或過度研究，均可能給研發(fā)和審評帶來不必要的負擔，因此建議在研究過程中關(guān)注如下幾個問題：

 

（1）應(yīng)以參比制劑特性和已發(fā)布的雜質(zhì)研究相關(guān)的指導原則為基礎(chǔ)，結(jié)合產(chǎn)品特點開展雜質(zhì)研究，基本的研究目標是雜質(zhì)控制的水平不低于參比制劑且符合指導原則的要求。

 

（2）在原輔料質(zhì)量控制得當?shù)幕A(chǔ)上，制劑中雜質(zhì)研究的重點應(yīng)為降解雜質(zhì)和制劑工藝引入的雜質(zhì)。可以通過文獻查詢、原料藥特性分析、強制降解試驗等各種方式，來開展分析和研究以支持雜質(zhì)譜分析的合理性。

 

（3）合理的制定雜質(zhì)控制策略，在充分的研究驗證及風險評估的基礎(chǔ)上，可以考慮簡化低風險的已知雜質(zhì)的控制方法，評估納入過程控制的可行性、納入單個未知雜質(zhì)進行控制的可行性，或通過引入校正因子以減少雜質(zhì)對照品的使用的可行性等等。

 

（4）研究過程中應(yīng)密切關(guān)注ICHQ3系列指導原則實施和更新情況，結(jié)合指導原則及時完善雜質(zhì)研究工作和雜質(zhì)控制策略。

 

問：溶出曲線對比研究的資料提交應(yīng)該注意哪些問題？

 

答：對于口服固體制劑一致性評價溶出曲線對比研究資料，目前仍有部分申請人在資料整理和提交方面不夠完善，因此建議在資料整理中關(guān)注如下問題：

 

（1）應(yīng)提供全面的溶出曲線對比研究基本信息：包括參比制劑和申報制劑的批號、生產(chǎn)時間和貯藏條件等；對比研究所用溶出條件（溶出裝置、介質(zhì)、轉(zhuǎn)速、表面活性劑的添加情況）的篩選確定依據(jù)，溶出曲線取樣點的選擇依據(jù)等。

 

（2）應(yīng)提供全面的數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析資料：包括參比制劑和申報制劑各批次樣品各時間點的溶出具體數(shù)據(jù)；批內(nèi)和批間各點的溶出均一性統(tǒng)計；相似性擬合所用的具體方法，納入統(tǒng)計的樣品批次、取樣點和各批次樣品間最終的擬合結(jié)果等。各批次數(shù)據(jù)應(yīng)分別進行擬合，不應(yīng)采用多批次參比制劑計算所得的平均值進行擬合分析。