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藥物晶型即藥物的晶體結(jié)構(gòu)類型，同一藥物由于分子排列方式的不同，往往具有多種結(jié)晶狀態(tài)。藥物不同的晶體狀態(tài)（多晶型藥物）具有不同的理化性質(zhì)，如密度、熔點(diǎn)、流動性、溶解性及物理化學(xué)穩(wěn)定性等。藥物晶型狀態(tài)既是原料藥的狀態(tài)，亦包括原料藥在制劑中的狀態(tài)。因此，藥物的晶型對制劑在生產(chǎn)及儲存過程中的穩(wěn)定性、臨床應(yīng)用中的溶出度及生物利用度等關(guān)鍵屬性有著重大的影響，是保證藥物質(zhì)量的核心內(nèi)容和關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對制劑研發(fā)具有重大意義[1]。本文對藥物多晶型的基本分類、常用檢測方法及其對的制劑的影響進(jìn)行總結(jié)，為藥物研發(fā)提供參考。

一、分類及檢測方法

根據(jù)化合物存在的狀態(tài)，藥物多晶型可分為鹽、自由酸、自由堿、中性化合物等。其中中性化合物晶型包括水合物、無水化合物及溶劑化合物晶型。

采用適宜的晶型檢測方法可以準(zhǔn)確評價藥物晶型的質(zhì)量。X-射線衍射法是研究藥物晶型的重要方法，可用于測定晶型結(jié)構(gòu)，比較不同晶型，從而鑒別晶體品種。X-射線衍射法包括單晶衍射法和粉末衍射法兩種。前者可以揭示藥物晶型形成原因，并測定出晶體學(xué)數(shù)據(jù)；后者主要用于晶體結(jié)構(gòu)及分子量的測定。

利用藥物晶型在加熱或冷卻過程中表現(xiàn)出不同的吸熱或放熱特性，可運(yùn)用熱分析法研究晶型。熱分析法是在程序控溫下測試樣品的理化性質(zhì)和溫度的關(guān)系，并利用熱分析曲線判斷晶型的異同。熱分析法包括差示掃描量熱法、差熱分析法和熱重分析法。差示掃描量熱法通過建立晶型含量與熱焓的線性關(guān)系，測定混晶樣品中目標(biāo)晶型的含量；熱重分析法是一種研究質(zhì)量隨溫度變化的技術(shù)，適用于推測晶體中結(jié)晶水或其他結(jié)晶溶劑的情況，可快速區(qū)分無水晶型與假多晶型。

藥物分子不同晶型對應(yīng)的化學(xué)鍵的鍵長及鍵角不同，振動-轉(zhuǎn)動躍遷能級亦有差異，與之對應(yīng)的紅外光譜的某些吸收帶的頻率、強(qiáng)度及位置不同，因此可用紅外光譜法檢測藥物的不同晶型。為了排除研磨對晶型可能造成的影響，目前紅外光譜法多采用石蠟油糊法或擴(kuò)散反射紅外傅里葉變化光譜法進(jìn)行晶型研究。紅外光譜法具有簡便、快速等優(yōu)點(diǎn)，然而較難區(qū)分部分晶型不同而紅外譜圖相似的藥物，需同時采用其他方法確定藥物晶型。

除上述方法外，偏光顯微鏡法可以用于研究晶型間的相變及熔點(diǎn)的測定。核磁共振法可進(jìn)行多晶型的混晶分析及某種特定晶型的測定。掃描隧道顯微鏡法具有原子級高分辨率且檢測過程中不會對樣品造成損傷的優(yōu)點(diǎn)，可以直接觀察到藥物晶體的原子結(jié)構(gòu)、排列方式及晶面缺陷等，具有廣闊的應(yīng)用前景。

二、指導(dǎo)原則

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心于2022年1月4日發(fā)布了《化學(xué)仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。該指導(dǎo)原則對化學(xué)仿制藥晶型的選擇及思路、表征及控制方法做了系統(tǒng)闡述，此外對晶型檢查項(xiàng)制訂了決策樹。以下為此指導(dǎo)原則決策樹，供讀者參考。

決策樹 1 制訂晶型檢查項(xiàng)的必要性

決策樹 2 原料藥晶型檢查項(xiàng)的制訂

決策樹 3 制劑晶型檢查項(xiàng)的制訂

三、藥物多晶型對制劑溶出度及生物利用度的影響

同一個藥物的不同晶型由于分子間作用力的差異具有不同的溶解度，根據(jù)熱力學(xué)穩(wěn)定學(xué)，藥物多晶型可分為穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型。穩(wěn)定型的藥物熔點(diǎn)高、熵值低、溶解度和溶出速率較低，因此具有較低的生物利用度；不穩(wěn)定型則具有較高的溶出度及生物利用度；亞穩(wěn)定型的性質(zhì)介于兩者之間，且隨著儲存時間的增長，會逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型。如抗菌藥棕櫚氯霉素具有A、B、C 3種晶型，其中A型為穩(wěn)定型，B型和C型均為為亞穩(wěn)定型。B型具有較高的自由能，水中溶出速度比A型快，且易吸收，血中濃度幾乎為A型的7倍。而A型生物利用度低，被稱為“非活性型”。我國在 1975 年以前生產(chǎn)的以棕櫚氯霉素為原料的制劑如片劑、膠囊都為A型，后來經(jīng)過改進(jìn)生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)出具有生物活性的B型，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加了非活性晶型的含量限度，從而提高了藥品質(zhì)量，確保了臨床療效[2]。因此在制劑開發(fā)中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注原料藥晶型，如進(jìn)行仿制藥研發(fā)時，應(yīng)盡量與原研晶型保持一致，確保溶出曲線一致與體外吸收一致性。

四、藥物多晶型對制劑穩(wěn)定性的影響

在制劑的生產(chǎn)、儲存及使用過程中，很多因素會導(dǎo)致藥物晶型的轉(zhuǎn)變，如溶劑、研磨、粉碎、制粒、干燥、壓片、溫濕度，以及升華、輔料的加入或酸、堿溶劑的存在，均會引起晶型的轉(zhuǎn)變。不同的晶型具有不同的理化特性，因此會對制劑的穩(wěn)定性帶來很大的挑戰(zhàn)。作為人免疫缺陷病毒-1（HIV-1）和人免疫缺陷病毒-2（HIV-2）天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制劑，抗艾滋病藥利托那韋在膠囊中以Ⅰ型存在，但在儲存過程中發(fā)生沉淀轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的晶型II，溶解度及生物利用度大大降低，從而影響了療效，最終導(dǎo)致撤出市場[3]。因此，在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立過程中需要研究藥物不同晶型的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性。

五、總結(jié)

同一種藥物由于晶型不同，其不僅物理性質(zhì)會有所不同，而且生物活性也有明顯差異。有些藥物不同晶型的生物活性不僅差異顯著，而且干擾了藥物的臨床應(yīng)用。因此對藥物多晶型進(jìn)行研究并制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對于提高藥品的有效性、安全性和質(zhì)量穩(wěn)定性均具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。晶型藥物間在藥效方面無明顯差異，我們選擇藥物進(jìn)行研發(fā)時，在保證藥物有效性、安全性的同時，要考慮藥物的質(zhì)量可控性、可工業(yè)化生產(chǎn)、生產(chǎn)成本等因素，在制劑開發(fā)研究時，不僅要控制可能引起藥物轉(zhuǎn)晶的各種因素，還需掌握使亞穩(wěn)定型藥物穩(wěn)定化的方法，從而保證制劑的安全有效性及質(zhì)量可控性。

參考文獻(xiàn)

1張文君，李東輝，呂春艷等.藥物晶型在藥物研究中的應(yīng)用進(jìn)展.

2陳桂良，李君嬋，彭興盛等.藥物晶型及其質(zhì)量控制.

3龔俊波.藥物晶型在溶液中的轉(zhuǎn)化.