中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

藥品從研發(fā)到生產(chǎn)過程一般需要經(jīng)歷從小試處方研究及工藝研究、到中試放大、穩(wěn)定性研究、工藝驗證、放大生產(chǎn)等一系列項目。小試處方研究即：根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和所選劑型特點，選擇適宜輔料種類、規(guī)格、不同規(guī)格處方或比例是否一致等，初步確定制劑處方組成；小試工藝研究即根據(jù)劑型特點和藥物穩(wěn)定性等情況、基于現(xiàn)有的生產(chǎn)條件及設備，進行處方工藝研究，研究包括API是否微粉化、制粒是干法、濕法還是粉末直壓等，初步確定處方工藝。而中試放大是對小試的循序漸進和不斷完善的過程，會根據(jù)生產(chǎn)過程的主要環(huán)節(jié)，進一步優(yōu)化工藝條件，確定適合工業(yè)化生產(chǎn)的設備及生產(chǎn)方法，保證工藝放大的穩(wěn)健性和重現(xiàn)性，最終的目的還是要確保產(chǎn)品的質(zhì)量。最理想的狀態(tài)就是在小試階段，可以做到充分熟悉小試和生產(chǎn)設備，小試和生產(chǎn)設備的原理最好保持一致，在該階段把處方篩選和工藝參數(shù)篩選工作做到充分研究，例如濕法制粒階段關鍵輔料---粘合劑加入量從少到多對制粒潤濕度的影響；流化床干燥階段關鍵工藝參數(shù)如干燥溫度、時間的可行性范圍，超過上下限會對顆粒造成什么影響等，只有做到充分研究，才能在中試放大或生產(chǎn)階段，在出現(xiàn)問題的時候可以快速準確判斷出問題解決的方向，及時優(yōu)化工藝，確保產(chǎn)品的質(zhì)量。接下來本人就以高剪切濕法制粒工藝為例，來簡單描述一些關鍵工藝參數(shù)從小試到中試放大的一般考量，經(jīng)驗尚淺，如有語言描述不當之處，還請見諒。

高剪切濕法制粒工藝適用于那些對濕熱不敏感的藥物，該工藝可以防止各成分的離析，防止粉塵飛揚及器壁粘附，可以調(diào)整顆粒的堆密度，改善物料的溶解性和流動性等。該工藝的關鍵工藝參數(shù)有：批量/填充量、粘合劑的加入方式/加入量、攪拌槳/切割刀轉(zhuǎn)速、制粒時間、制粒終點扭矩/功率判斷等。

首先填充量，它會影響預混階段物料的混合狀態(tài)和混合均勻度。在小試階段，我們就要注意觀察物料的批量需要多大，以及在攪拌機中的容積占比是多少的時候，可以做到物料在制粒機內(nèi)轉(zhuǎn)動的過程中除向一個方向轉(zhuǎn)之外，還要上下翻滾，這種混合狀態(tài)是比較理想的，可以最大程度上保證物料混合均勻。在小試階段通過對轉(zhuǎn)速、時間等參數(shù)的積累驗證，那在相同原理的大設備上，均要保持同樣的物料混合狀態(tài)，保持裝量在設備的合理區(qū)間，有利于規(guī)避放大過程中的風險。

其次粘合劑的加入方式及加入量，粘合劑有兩種加入方式：干粉和溶液，粘合劑以溶液形式加入時，可以規(guī)避粘合劑沒有充分潤濕的風險，所以基于處方的可操作性，一般還是選擇溶液加入，可以盡可能降低后期放大風險；加漿量的多少會直接影響顆粒的大小和物料狀態(tài)，加漿量的用量在中試放大和小試階段不是單純的加倍關系，這個用量需要結(jié)合制?，F(xiàn)場去適當摸索，加入量太少會導致細粉太多，流動性欠佳；加太多又會導致制備的顆粒太硬影響壓片、溶出；此外，加漿的速度和時間會影響粘合劑在物料中的分散，從而影響顆粒的大小和緊實程度；攪拌和切割刀的轉(zhuǎn)速也會影響顆粒的大小和緊實程度，這些關鍵參數(shù)需要在小試階段去積累摸索，并在中試放大階段去做驗證、調(diào)整和優(yōu)化，從而確保顆粒的質(zhì)量。

基于質(zhì)量源于設計指南要求，其實最好的狀態(tài)就是通過受控的DOE設計研究去指導中試放大參數(shù)的設定，通過DOE設計證實在相關設備上該工藝的穩(wěn)健性。例如以下處方中，主要從三個工藝參數(shù)：葉輪線速度（4.0、4.75、5.5m/s)、濕法制粒時間（30、60、90s）、加水量（20%、30%、40%，w/w），以1L制粒機規(guī)模進行全因子DoE研究?？疾鞂傩园椒植?、孔隙率。

表2/3是DoE實驗設計的參數(shù)水平研究及全因子實驗設計方案。

從以下表4和表7可知，在制粒工藝參數(shù)相同即加水量30%、葉輪速度4.75rpm、濕法制粒時間60s時，重復四次實驗，各批次粒徑分布和孔隙率均與顯著性差異，重復性好；表5和表8設計因子的實驗結(jié)果表明，在該些制粒參數(shù)的改變下即在加水量20%固定時，改變?nèi)~輪速度或濕法制粒時間，對顆粒分布和孔隙率幾乎也沒有太大影響；表6和表9在加水量40%固定時，改變?nèi)~輪速度或制粒時間時，在較高粒度范圍（＞400μm），粒徑分布和孔隙率批次之間差別較顯著。綜上說明在加水量40%時，其他參數(shù)的改變對顆粒性質(zhì)的影響較顯著。我們可以基于1L規(guī)模批次的參數(shù)結(jié)果，選擇30%水量表示為優(yōu)化且穩(wěn)健的濕法制粒工藝，選擇40%加水量作為對工藝變化具有相對高靈敏度的工藝參數(shù)去用以評估放大規(guī)則的設計考量。

點擊查看大圖

高剪切濕法制粒工藝在實際的工藝中試放大過程中，為確保工藝的穩(wěn)健性，從小試到中試放大的放大規(guī)則包括：

1）幾何相似原則：制粒設備的形狀和攪拌槳形狀相似，即不同尺寸的制粒設備使用相同的設計原理（鍋體高/直徑比、葉輪設計），則可以獲得幾何相似性。對于這類幾何結(jié)構(gòu)類似的設備根據(jù)放大規(guī)則，在裝載相同比例物料進行制粒時，可以采用縮放規(guī)則公式計算攪拌槳的攪拌速度：Na=Nb(Db/Da)C, 其中a,b代表不同尺寸的制粒鍋，N代表攪拌速度，D代表攪拌槳直徑，C是一個常數(shù)，C=1的值對應于放大時維持恒定的葉輪尖端速度；而C=0.5的值對應于放大時維持恒定的弗勞德常數(shù)；C=0.8的值是經(jīng)驗導出的指數(shù)參數(shù)，其顯示出在不同規(guī)模上提供相似的剪切應力。由以上公式其實可以看出：對于給定的設備設計，粒子所受的力和粒子速度主要還是取決于葉輪速度。

2）確保不同尺寸大小的制粒鍋填充體積比相同，即裝載相同體積比例的物料，確保物料的混合均勻度和制粒狀態(tài)相似；

3）粘合劑的加漿時間相同，即制軟材的時間相同，可以參考：批量放大倍數(shù)=加漿速度放大倍數(shù)，加漿時間過短可能使顆粒比較松散，而加漿時間過長，可能導致顆粒比較緊實。

4）粘合劑的液體量，即潤濕劑用量：在工藝放大過程中可能需要根據(jù)現(xiàn)場制粒狀態(tài)做適當變化調(diào)整。因為物料量對粘合劑用量影響還是比較大，不是所有的品種都能按照線性關系來確定粘合劑用量的。

5）后制粒時間（即粘合劑加液后）：原則上與小試保持一致，對于耐用性好的處方即制粒終點窗口較寬的處方，可以在大生產(chǎn)階段固定制粒時間，而對于那些窗口較窄的處方，則需要根據(jù)扭矩或功率來確定制粒終點。

例如以下是基于不同放大規(guī)則，在不同攪拌槳速度下、固定制粒時間所得到的處方顆粒性質(zhì)和溶出度結(jié)果，由結(jié)果可知：在加水量32%時，不同放大規(guī)則取值后顆粒性質(zhì)變化較小，在該加水量下容易放大成功。

點擊查看大圖

綜上，一個新藥研發(fā)要從小試經(jīng)歷多次中試放大再到生產(chǎn)，需要克服很多困難，如何確保工藝能夠穩(wěn)健、持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量符合要求的藥品，是我們每一位藥學人員需要去為之努力的方向。關鍵核心還是要深入研究起始物料性質(zhì)的影響，每一個步驟都需要做到精益求精，選擇合適類型的設備并明確關鍵工藝、設備參數(shù)，深入了解工藝參數(shù)對顆粒質(zhì)量的重要影響并建立完整的生產(chǎn)過程質(zhì)量標準體系。

參考文獻：

[1]李范珠，«藥物制粒技術(shù)»，化學工業(yè)出版社，2006

[2]孫亞洲老師談制劑工藝研究中小試的重要性

[3]為什么濕法制粒這么簡單的工藝，放大的時候卻那么難?

[4]高剪切濕法制粒工藝在小試和中試放大中應用，豆丁網(wǎng)

[5]高速剪切濕法制粒工藝放大原則評價

[6]孫亞洲，制劑處方工藝開發(fā)研究的流程和關鍵項目解讀