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摘要

 

本研究報告旨在研究中國輔助生殖診斷市場及未滿足的臨床需求，總結(jié)分析市場競爭格局，并匯總現(xiàn)有研發(fā)進(jìn)展及未來潛在需求的技術(shù)，分享洞察觀點(diǎn)，為中國制藥產(chǎn)業(yè)決策者提供參考。

 

重要聲明：本報告內(nèi)容及觀點(diǎn)僅供參考，不構(gòu)成任何投資建議。

 

定義及分類

 

1 定義

 

1. 輔助生殖技術(shù)是人類輔助生殖技術(shù)(Assisted Reproductive Technology,ART)的簡稱，指采用醫(yī)療輔助手段使不育夫婦妊娠的技術(shù)，包括人工授精(Artificial Insemination,AI)和體外受精-胚胎移植(In Vitro Fertilization and Embryo Transfer,IVF-ET)及其衍生技術(shù)兩大類。

 

a) 人工授精是指用人工方式將精液注入女性體內(nèi)以取代性交途徑使其妊娠的一種方法。根據(jù)精液來源不同，分為丈夫精液人工授精(AIH)和供精人工授精(AID)。 

b) 體外受精-胚胎移植技術(shù)及其各種衍生技術(shù)，是指從女性體內(nèi)取出卵子，在器皿內(nèi)培養(yǎng)后，加入經(jīng)技術(shù)處理的精子，待卵子受精后，繼續(xù)培養(yǎng)，到形成早早期胚胎時，再轉(zhuǎn)移到子宮內(nèi)著床，發(fā)育成胎兒直至分娩的技術(shù)。體外受精-胚胎移植及其衍生技術(shù)主要包括體外受精-胚胎移植(IVF-ET)、配子或合子輸卵管內(nèi)移植(GIFT或ZIFT)、卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射(ICSI)、胚胎凍融(CET/FET)、植入前胚胎遺傳學(xué)診斷(PGD)等。

 

2.  第三代試管嬰兒技術(shù)：也稱胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(Preimplantation Genetic Testing,PGT)。指在IVF-ET的胚胎移植前，對植入到母體子宮之前的胚胎的滋養(yǎng)層細(xì)胞進(jìn)行基因檢測或染色體數(shù)目及結(jié)構(gòu)異常的檢測，選擇性植入胚胎，防止單基因病和染色體異?；純撼錾募夹g(shù)，主要適用于染色體異常、單基因遺傳病、不明原因反復(fù)自然流產(chǎn)及反復(fù)種植失敗高齡等患者。

 

 

▲圖1 PGT工作流程

 

2分類

 

1. 根據(jù)精液來源不同，人工授精(AI)可以分為丈夫精液人工授精(AIH)和供精人工授精(AID)。 

 

2. 體外受精包括配子移植和試管嬰兒技術(shù)。配子移植主要包括配子輸卵管移植(GIFT)和宮腔內(nèi)配子移植(GIUT)。

 

3. 試管嬰兒分為三代，需要注意的是：每一代試管嬰兒并不代表技術(shù)的更新，而是適用于不同的患者。I代技術(shù)為體外受精-胚胎移植(IVF-ET)，主要針對的是女性排卵障礙、輸卵管的因素引起的不孕，技術(shù)上最成熟、使用最廣；II代技術(shù)為卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射(ICSI)，主解決男性原因的不孕問題，如重度少弱精或是梗阻性無精等；III代技術(shù)為植入前胚胎遺傳學(xué)檢測(PGT)，(PGD/PGS,統(tǒng)稱為PGT)主要解決優(yōu)生優(yōu)育問題，目前僅為少數(shù)生殖中心擁有。III代技術(shù)正不斷升級，未來成為輔助生殖領(lǐng)域的核心競爭要素。

 

 

▲圖2 輔助生殖技術(shù)分類

 

4. PGT一般可分為三種：

 

a) 非整倍體植入前基因檢測(PGT-A)：A是指“Aneuploidy”，即“非整倍體”。PGT-A是輔助生殖過程中用于檢測植入前胚胎中的非整倍體（即染色體異常數(shù)目）的基因檢測項目，該檢查通常是夫婦在試管嬰兒治療中首先進(jìn)行的基因檢測，一般建議在PGT-M和PGT-SR之前進(jìn)行。

b) 單基因疾病植入前基因檢測(PGT-M)：M是指“Monogenic Disorders”，即“單基因病”。PGT-M用于在胚胎植入母體前單基因缺陷的檢測，通過對不同相關(guān)基因位點(diǎn)的覆蓋，可以檢測上千種常見基因相關(guān)疾病。該方法用于父母攜帶遺傳疾病基因的胚胎，可以減小攜帶遺傳疾病胎兒的出生概率。

c) 結(jié)構(gòu)重排植入前基因檢測(PGT-SR)：SR是指“Structural Rearrangements”，即“結(jié)構(gòu)重排（異常）”。PGT-SR用于檢測植入前試管嬰兒胚胎中的染色體結(jié)構(gòu)重排，包括缺失、重復(fù)、倒位和易位。這類遺傳異常被認(rèn)為是反復(fù)流產(chǎn)的常見原因。

 

流行病學(xué)分析及檢測方法

 

1 流行病學(xué)分析

 

世界衛(wèi)生組織(WHO)曾預(yù)測，不孕不育將成21世紀(jì)僅次于腫瘤和心血管病的第三大疾病。在我國，由于自然環(huán)境惡化、工作壓力增加、女性生育年齡推遲等因素影響，不孕不育癥發(fā)病率逐年提高。2021年5月，國際期刊《柳葉刀》發(fā)布的一份報告指出，中國育齡夫婦的不孕不育率已從1993年的2.5%-3%攀升到2020年的18%左右，這意味著我國有近4800萬對不孕不育夫婦。

 

根據(jù)《Reproductive Biology and Endocrinology》數(shù)據(jù)顯示，我國約20%的不孕不育夫婦選擇ART服務(wù)，而國內(nèi)醫(yī)生不孕不育治療手段的選擇中，ART占比高達(dá)52%，藥物治療和手術(shù)治療分別為22%、9%。

 

截止2020年年底，國內(nèi)應(yīng)用輔助生殖技術(shù)(ART)服務(wù)總周期數(shù)為130.3萬例，其中試管嬰兒周期數(shù)為95.2萬例，人工授精周期數(shù)為35.1萬例，2016~2020年ART服務(wù)總周期數(shù)CAGR高達(dá)15%。

 

2檢測方法與發(fā)展趨勢

 

1. FISH

 

PGT的第一階段就是“PGS/PGD”，大約誕生于20世紀(jì)80年代，其中以FISH技術(shù)較為人所熟知且具有典型性。FISH的全稱是“Fluorescence in situ hybridization”，中文名為“熒光原位雜交”。FISH的技術(shù)特點(diǎn)就是對染色體非整倍體的檢查，可以避免很少一部分妊娠丟失和不良生育的發(fā)生。但局限性在于：

• 只能檢測幾種染色體非整倍體，比如最為常見的13、18、21、XX/XY。

• 無法主動檢測任何CNVs即拷貝數(shù)變異(Copy number variations, CNVs), 即在常規(guī)檢查中無法發(fā)現(xiàn)CNVs。CNVs主要指大于1kb以上的DNA片段的缺失、插入、重復(fù)等。

 

FISH技術(shù)在PGT-SR、侵入性產(chǎn)檢、隱匿性易位的排查，以及其他可能需要核型的檢測領(lǐng)域仍占有一席之地。但在PGT-A領(lǐng)域內(nèi)，已無立足之地，已經(jīng)被NGS全面取代。

 

2. aCGH(array-based comparative genomic hybridisation)基于芯片的比較基因組雜交技術(shù)

aCGH是PGT的第二階段也被稱為CCS(Comprehensive Chromosome Screening)的代表性技術(shù)。這類技術(shù)的明顯特點(diǎn)就是把當(dāng)時仍稱之為PGS的非整倍體檢測范圍從“少數(shù)幾種”擴(kuò)展到了全染色體組（23對）。aCGH和FISH一樣，并非是PGT領(lǐng)域獨(dú)有的遺傳學(xué)檢測技術(shù)，它也可應(yīng)用于其他涉及遺傳學(xué)的領(lǐng)域。其中最主流的是Agilent的aCGH芯片。

 

aCGH流程較為繁瑣，但在PGT中仍占有一席之地，部分輔助生殖中心仍在使用aCGH。這是因?yàn)槌藢η逗象w和CNVs的檢測無法和NGS相比外，其他NGS能做到的事，aCGH也都能做到。國內(nèi)外很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)在幾年前就公布了aCGH和NGS的檢測結(jié)果對比，根據(jù)文獻(xiàn)報道，aCGH對于非整倍體的檢出率無顯著差異或略低于NGS的檢出率。

 

3. NGS(next-generation sequencing)基于下一代測序技術(shù)

目前臨床上獲得NMPA認(rèn)證的兩款產(chǎn)品都是基于NGS技術(shù)的PGT-A檢測試劑。也可以說，在PGT-A檢測領(lǐng)域，NGS已經(jīng)替代了前兩種技術(shù)的應(yīng)用。

 

NGS應(yīng)用于PGT-A時，可以檢測出染色體倒位、平衡易位或羅賓遜易位導(dǎo)致的胚胎染色體CNVs及所有染色體的非整倍體異常，并且在檢測速度、效率、靈敏度和準(zhǔn)確度上有明顯提升，可檢測低至4Mb左右長度的CNVs和低至20%的嵌合性異常。但很難或無法對比例小于15%的嵌合型胚胎做出提示。

 

目前臨床上開發(fā)的PGT-M與PGT-SR試劑盒也大多基于NGS技術(shù)，在三種PGT檢測中，PGT-A應(yīng)用于所有PGT流程，PGT-M和PGT-SR的應(yīng)用是在PGT-A的基礎(chǔ)上進(jìn)行的?？尚蜗蟮乩斫鉃?ldquo;PGT-A先把胚胎篩一遍，合格的留下，再讓PGT-M和PGT-SR篩一遍”。

 

截至2020年12月31日，衛(wèi)健委公布的經(jīng)批準(zhǔn)開展人類輔助生殖技術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)共536家，其中具有植入前胚胎遺傳學(xué)診斷技術(shù)(PGT)資質(zhì)的只有78家。

 

我國輔助生殖服務(wù)機(jī)構(gòu)數(shù)量較少，整體市場較為分散，市場集中度低。我國排名前五的輔助生殖機(jī)構(gòu)，按IVF周期和收入測算，合計市占率分別為18.4%和19.3%。

 

 

▲圖3 我國輔助生殖機(jī)構(gòu)競爭格局

 

目前，國內(nèi)的PGT-A已經(jīng)有兩家企業(yè)（貝康醫(yī)療與中儀康衛(wèi)）正式在NMPA獲批，PGT-M和PGT-SR產(chǎn)品還處于臨床階段，隨著產(chǎn)品的相繼獲批，企業(yè)的推廣將加強(qiáng)，從而帶來醫(yī)生認(rèn)知度的提升。進(jìn)一步推動輔助生殖醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室的調(diào)整，從而推動市場加速增長。

 

市場概況及競爭格局

 

1 市場容量

 

中國ART機(jī)構(gòu)不斷增多的背后是不斷激增的PGT檢測需求。隨著三孩生育政策的出爐，國家對輔助生殖技術(shù)應(yīng)用的加大扶持，中國的PGT服務(wù)市場也在急速擴(kuò)大。根據(jù)輔助生殖權(quán)威期刊《Reproductive Biology and Endocrinology》的統(tǒng)計，有約20%的不孕不育夫婦傾向于選擇輔助生殖服務(wù)，創(chuàng)造了4341億元的市場需求規(guī)模。

 

2020年我國輔助生殖服務(wù)周期數(shù)達(dá)到130.3萬例，試管嬰兒周期數(shù)為95.2萬例，人工授精周期數(shù)為35.1萬例。從輔助生殖市場需求規(guī)模構(gòu)成看，試管嬰兒占比97%，規(guī)模為4212億元，成為輔助生殖主導(dǎo)市場。

 

我國三代試管嬰兒整體滲透率較低，2019年為3.8%，低于美國的35.2%。其中PGT-A做為篩查的第一步在市場的占比為56%。預(yù)測在2023年，PGT試劑的市場規(guī)模合計為85.1億元。

 

 

▲圖4 PGT三大篩查對比 

 

考慮目前市場進(jìn)入者仍然較少，未來市場集中度會較高，單獨(dú)企業(yè)可享受較高的市占率。根據(jù)平安證券的測算，至2025年，三代試管嬰兒周期數(shù)可達(dá)21.8萬個，PGT服務(wù)的市場規(guī)模為144.6億元。

 

 

▲圖5 PGT服務(wù)市場測算

 

2重點(diǎn)企業(yè)分析

 

1. 貝康醫(yī)療

 

成立于2010年的貝康醫(yī)療，是中國輔助生殖基因檢測解決方案的創(chuàng)新平臺，一家以技術(shù)為驅(qū)動的平臺型公司。2020年2月，貝康的PGT-A試劑盒通過大規(guī)模臨床研究，獲得NMPA三類醫(yī)療器械注冊證（國械注準(zhǔn)：20203400181）。該產(chǎn)品是首個"國家創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批"產(chǎn)品，也是首個輔助生殖基因檢測的有證產(chǎn)品，填補(bǔ)了輔助生殖領(lǐng)域胚胎基因檢測的臨床空白，標(biāo)志著我國輔助生殖領(lǐng)域基因檢測技術(shù)進(jìn)入醫(yī)療器械監(jiān)管的有證時代。該產(chǎn)品是基于NGS（下一代基因測序）半導(dǎo)體測序法的基因檢測試劑盒，適用的測序平臺為DA8600。

 

2021年2月，貝康醫(yī)療成功在港交所上市，成為輔助生殖基因檢測第一股。

 

貝康醫(yī)療在全生育周期的產(chǎn)業(yè)鏈布局，包括孕前、胚胎、產(chǎn)前、流產(chǎn)及新生兒診斷產(chǎn)品。除了獲證的PGT-A試劑盒外，貝康開發(fā)的PGT-M與PGT-SR試劑盒也是基于NGS技術(shù)，預(yù)計將分別于2022年和2024年獲批。同時，貝康在開發(fā)的CNV和WES試劑盒，分別應(yīng)用于產(chǎn)前及產(chǎn)后階段的遺傳病檢測。配套的基因測序儀等設(shè)備，加上PGT的全系列產(chǎn)品，將可以覆蓋整個生殖周期。

 

2. 嘉寶仁和

 

嘉寶仁和成立于2011年6月，致力于實(shí)現(xiàn)高通量基因測序技術(shù)和大數(shù)據(jù)信息化技術(shù)與臨床醫(yī)療應(yīng)用的全面結(jié)合和轉(zhuǎn)化。

 

2019年9月，嘉寶仁和旗下醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室——嘉寶檢驗(yàn)的PGT檢測項目于國際上首個通過了美國病理學(xué)家協(xié)會(College of American Pathologists，CAP)評審專家的全面現(xiàn)場檢查獲得CAP官方認(rèn)證證書。

 

2021年11月4日，北京中儀康衛(wèi)（嘉寶仁和全資子公司）基于NGS可逆末端終止測序法的PGT-A檢測試劑盒獲得NMPA認(rèn)證。該試劑盒基于illumina邊合成邊測序技術(shù)，與貝康的測序技術(shù)有所區(qū)別，但二者都可以通過對胚胎23對染色體數(shù)目異常的判斷，來進(jìn)行輔助生殖胚胎的優(yōu)選。至此，也意味著嘉寶仁和PGT-A檢測獲得了國內(nèi)外的雙重認(rèn)可。

 

早在2015年，嘉寶仁和就與基因測序巨頭因美納(Illumina)簽訂獨(dú)家戰(zhàn)略合作協(xié)議，雙方聯(lián)合開發(fā)和推廣針對輔助生殖領(lǐng)域基于新一代測序技術(shù)的診斷方法和解決方案。公司一直致力于直銷團(tuán)隊的打造和全方位一體化的服務(wù)，從2013年開始便一直協(xié)助ART機(jī)構(gòu)開展PGD資質(zhì)申報和NGS實(shí)驗(yàn)室建設(shè)工作，陸續(xù)幫助了三十余家醫(yī)院成功申報PGD資質(zhì)，協(xié)助二十余家單位完成PCR/NGS實(shí)驗(yàn)室的建設(shè)，其品牌獲得業(yè)內(nèi)的高度認(rèn)可。

 

作為較早推動二代測序技術(shù)成熟運(yùn)用于臨床PGT業(yè)務(wù)的國家高新企業(yè)，嘉寶仁和的檢測周期數(shù)占我國大陸地區(qū)有PGD資質(zhì)的生殖中心PGT總周期數(shù)約50%，業(yè)務(wù)覆蓋了近80%有PGD資質(zhì)的輔助生殖中心（數(shù)據(jù)來源：該公司內(nèi)部數(shù)據(jù)與我國生殖年會公開統(tǒng)計數(shù)據(jù)），成為國內(nèi)主要的提供PGT產(chǎn)品和服務(wù)的公司。

 

3. 億康醫(yī)療

 

億康醫(yī)療成立于2012年，旗下包括上海序康醫(yī)療科技有限公司、上海億康醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司、蘇州億康醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)有限公司和序康醫(yī)療科技（蘇州）有限公司。

 

億康醫(yī)療的核心技術(shù)是MALBAC®單細(xì)胞全基因組擴(kuò)增技術(shù)、ChromInst®一步法單細(xì)胞擴(kuò)增建庫技術(shù)及Chromgo自動化數(shù)據(jù)分析平臺，廣泛應(yīng)用于PGT胚胎植入前遺傳學(xué)檢測，阻斷600余種單基因遺傳病，包括近20種遺傳性腫瘤的家族傳遞。另外，NICS無創(chuàng)胚胎植入潛能篩查技術(shù)，無需對胚胎活檢，只需通過對胚胎的培養(yǎng)液進(jìn)行一步法全基因組擴(kuò)增和高通量測序，結(jié)合AI技術(shù)評估胚胎移植順序。

 

億康在孕前、產(chǎn)前、胚胎植入前、子宮內(nèi)膜環(huán)境的生育健康全周期廣泛布局，為下游生殖醫(yī)療機(jī)構(gòu)賦能。

 

4. 華大醫(yī)學(xué)

 

華大醫(yī)學(xué)業(yè)務(wù)是深圳華大基因股份有限公司旗下重要業(yè)務(wù)組成部分，總部位于深圳，在北京、天津、武漢、上海、廣州等國內(nèi)主要城市設(shè)有分支機(jī)構(gòu)和醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所，并在香港、歐洲、美洲、亞太等地區(qū)設(shè)有海外中心和核心實(shí)驗(yàn)室，已形成“覆蓋全國、輻射全球”的網(wǎng)絡(luò)布局。

 

在生育健康領(lǐng)域，華大醫(yī)學(xué)的檢測覆蓋了孕前、產(chǎn)前及新生兒檢測的全生育周期。EmbryoSeq系列包括EmbryoSeq PGT-A與EmbryoSeq PGT-M。與前三家企業(yè)不同的是，華大的PGT檢測使用的測序平臺是自主知識產(chǎn)權(quán)的儀器，而無需依賴第三方的儀器平臺。

 

 

▲圖7 EmbryoSeq PGT-A技術(shù)原理示意圖 

 

行業(yè)總覽

 

三代試管檢測市場從0到1走向規(guī)范化、成熟化。與之匹配的是近年來國家對輔助生殖領(lǐng)域的大力扶持，支持“三孩”政策及配套措施出臺，讓民眾從“能生”到“優(yōu)生”，輔助生殖檢測服務(wù)企業(yè)在其中更扮演著關(guān)鍵的角色。

 

行業(yè)里每家公司前進(jìn)的一小步，都將組成中國生育事業(yè)前進(jìn)的一大步。