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如何提高難溶性藥物的溶解度一直都是當(dāng)今藥劑學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一，現(xiàn)處于研發(fā)階段的藥物大約有70%處于BCS Ⅱ類（低溶解、高滲透）藥物，還有20%處于BCS Ⅳ類（低溶解、低滲透），所以研發(fā)人員的任務(wù)一直都在致力解決提高藥物的溶解度，去滿足臨床的口服生物利用度。然而難溶性藥物的制劑研究仍舊面臨很大的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)：這些BCS Ⅱ/Ⅳ類藥物存在低溶解度、溶解速率即低口服生物利用度、食物效應(yīng)易造成吸收差異明顯、在前期研發(fā)階段設(shè)計(jì)高劑量的毒性爬坡實(shí)驗(yàn)比較困難、且非口服給藥途徑制劑設(shè)計(jì)更加困難。

固體分散體技術(shù)的開發(fā)應(yīng)用可以提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度，且現(xiàn)階段已經(jīng)將固體分散體作為中間體用來開發(fā)制備速釋、緩釋、腸溶制劑，使固體分散體的研究進(jìn)入新的階段。

目前已經(jīng)上市的固體分散體技術(shù)產(chǎn)品包括諾華公司的抗真菌藥灰黃霉素、以及西安楊森公司的抗真菌藥伊曲康唑等等，真正上市的SD品種并不多，阻礙其廣泛商業(yè)化的因素有：擴(kuò)大生產(chǎn)問題以及貯存期的穩(wěn)定性等，而SD的不穩(wěn)定性會(huì)顯著影響藥物的溶解性、穩(wěn)定性以及相應(yīng)的制劑制備工藝等。例如用于治療帕金森癥的羅替戈汀貼劑，貼劑表面在存儲(chǔ)過程中表面會(huì)出現(xiàn)雪花狀結(jié)晶，結(jié)晶現(xiàn)象嚴(yán)重影響了該貼劑的藥物遞送速率，影響藥效的發(fā)揮，該產(chǎn)品在2008年被迫從美國(guó)市場(chǎng)撤回，直到2012年才重新獲批。

造成固體分散體不穩(wěn)定的因素有很多，比如載體選擇不當(dāng)、藥物與高分子載體的比例選擇不當(dāng)載藥濃度過高、儲(chǔ)存溫度過高、濕度過大或者存儲(chǔ)時(shí)間過長(zhǎng)等均會(huì)使SD的溶出變低，我們也稱之該現(xiàn)象為老化現(xiàn)象。如果從本質(zhì)上去分析不穩(wěn)定原因，那主要涉及機(jī)制包括熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)方面的因素，想要從根本解決該問題，需要從這些方面出發(fā)，對(duì)SD的性質(zhì)進(jìn)行改進(jìn)。

1. 藥物/聚合物載體比例不當(dāng)

當(dāng)藥物和高分子聚合物載體比例選擇不當(dāng)時(shí)，會(huì)影響SD的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。從熱力學(xué)因素來分析：SD的物理穩(wěn)定性取決于混合前后系統(tǒng)自由能的變化，如果混合后系統(tǒng)的自由能增加，即固體分散體的自由能大于混合前組分的自由能之和，則系統(tǒng)將朝混合前的狀態(tài)變化，藥物就會(huì)析出晶體。而藥物-聚合物相互作用參數(shù)決定了自由能變化的方向，因此SD的熱力學(xué)穩(wěn)定性主要取決于藥物-聚合物分子間力的強(qiáng)度，藥物負(fù)載越多，分子間作用力越弱，意味著自由能越高，結(jié)晶越容易，體系就越不穩(wěn)定。因此在制備SD時(shí)，需要對(duì)藥物/高分子聚合物載體的比例進(jìn)行篩選。例如以下研究中對(duì)利托納韋/共聚維酮固體分散體在不同載藥量時(shí)藥物和高分子溶出行為的對(duì)比，研究發(fā)現(xiàn)高載藥量50%時(shí)藥物和載體的溶出都很低，而載藥量10%時(shí)藥物和載體均可以維持一個(gè)較高的溶出水平。究其原因，可能是在低載藥量的時(shí)候藥物和高分子都可以很方便的溶出，因?yàn)楦叻肿拥乃苄院?，藥物可以很快的溶出；而在高載藥量的時(shí)候，水溶性良好的高分子載體凝聚太快，所以造成界面存留了大量的藥物，由于勢(shì)能變化導(dǎo)致藥物發(fā)生結(jié)晶從而造成溶出減緩。

2. 藥物與高分子聚合物載體之間的相互作用

藥物與高分子載體之間可以通過氫鍵、范德華力、離子間相互作用等各種弱相互作用力來限制藥物分子在聚合物基體中的自由移動(dòng)，使得系統(tǒng)具有高穩(wěn)定性。因此如何選擇載體也是SD研究中最基礎(chǔ)也是最重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。藥物與載體間的相互作用力主要是氫鍵或者離子鍵作用，通常而言含質(zhì)子給予體的藥物與含質(zhì)子接受體的高分子載體之間會(huì)形成牢固的氫鍵或離子鍵，載體和藥物之間的作用力越強(qiáng)，那么藥物的晶型形態(tài)也就越穩(wěn)定。例如有研究顯示低濃度1%的PVP高分子載體通過氫鍵作用可以抑制無定形硝苯地平的重結(jié)晶，使其存放20天仍保持無定形狀態(tài)。

3. 高分子聚合物載體的合理選擇

我們知道選用不同的高分子材料作為載體，對(duì)制劑達(dá)到溶出和重結(jié)晶能力有著不同的的影響，選用不同載體除了可以提高藥物與載體間的相互作用力之外，選用合適的載體還可以提高體系的玻璃轉(zhuǎn)化溫度。玻璃轉(zhuǎn)化溫度（Tg）是衡量藥物從無定形轉(zhuǎn)化為晶體形態(tài)快慢的一個(gè)重要指標(biāo)。在Tg以下，無定形處于玻璃態(tài)的凍結(jié)狀態(tài)，分子運(yùn)動(dòng)受限，只是構(gòu)成分子的原子或基團(tuán)在其平衡位置作振動(dòng)；而在Tg以上，無定形處于一種粘彈態(tài)，分子運(yùn)動(dòng)加劇，分子運(yùn)動(dòng)的速率和范圍越大，則SD重結(jié)晶的趨勢(shì)就越大。SD的穩(wěn)定性隨著Tg的增加而增加，如果SD的Tg值遠(yuǎn)大于貯存的環(huán)境溫度時(shí)，那么SD結(jié)晶老化的時(shí)間也就會(huì)延長(zhǎng)，在適當(dāng)?shù)馁A存環(huán)境和時(shí)間內(nèi)可以保持相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)。因此，將低Tg的藥物與高Tg的聚合物載體經(jīng)過適當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽?，所得到的SD會(huì)具有更高的Tg。例如以下報(bào)道研究證實(shí)值較高的PVP、PVPVA或HPMCAS具有很好的抑制晶體能力，而有些輔料例如PEO 和NIF不但不能夠抑制無定形藥物的結(jié)晶，反而會(huì)促進(jìn)晶體的生長(zhǎng)，所以在選擇載體的時(shí)候要進(jìn)行合理的判斷，不同類型藥用高分子載體對(duì)無定形藥物的結(jié)晶速率還是會(huì)產(chǎn)生不同的影響。

另外不同的親水性載體材料具有不同的引濕性，會(huì)影響SD在貯存過程中水分吸收情況。如果載體的吸濕性過強(qiáng)，不僅僅會(huì)降低載體的黏性從而導(dǎo)致分子的遷移運(yùn)動(dòng)速率加快，最終導(dǎo)致無定形藥物的重結(jié)晶趨勢(shì)增大；同時(shí)它也會(huì)使體系的Tg值降低，降低其抗塑性，加快老化，使得藥物的性質(zhì)發(fā)生變化，溶出度降低，最終影響藥效。例如PAH載體本身是無定形態(tài)物質(zhì)，在ACTA：PAH=1：6時(shí)藥物可完全在轉(zhuǎn)化為無定形態(tài)，但是在制備3h后發(fā)現(xiàn)ACTA藥物開始析出結(jié)晶，原因是PAH中的胺基是一種帶正點(diǎn)的基團(tuán)，本身與ACTA藥物形成氫鍵的能力較弱，再加上它的吸濕能力較強(qiáng)，吸收的水分會(huì)加速重結(jié)晶過程，導(dǎo)致其對(duì)ACTA藥物的抑晶能力較差。

當(dāng)然，選用不同的載體材料也會(huì)影響藥物的溶出速率。理想狀態(tài)SD的溶出釋放行為應(yīng)該是一個(gè)彈簧-降落傘過程，而非快速形成過飽和狀態(tài)后快速析出，即俗稱的彈簧過程。例如研究顯示加入PVP，藥物在該介質(zhì)中可以達(dá)到很高的過飽和度，但很快就會(huì)出現(xiàn)析晶，但如果是一些纖維素類輔料，如HPMC 或HPMC-AS，他們可以使藥物達(dá)到一個(gè)更高的過飽和度，而且維持相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間。這也提示我們不同的高分子載體具有不同抑制結(jié)晶的能力，基于藥物性質(zhì)選擇合適的載體至關(guān)重要。

4. 制備方法

目前制備SD的方法有很多，常用的包括：熱熔擠出、噴霧干燥、冷凍干燥、反溶劑沉淀法等，那不同的制備方法制備出來的SD其溶出速率、穩(wěn)定性、形貌、粒徑等也大不相同。例如通過冷凍研磨的辛伐他汀無定形在1天內(nèi)迅速結(jié)晶，而熔融冷卻方法制備的無定形42天均保持穩(wěn)定。因此，我們要結(jié)合藥物自身的耐高溫性、溶解度、熔點(diǎn)等理化性質(zhì)和用途，去選擇合適的制備方法。

其實(shí)，我們?nèi)绻裇D作為一種中間體，去開發(fā)片劑形式，這一整個(gè)工藝過程中影響SD穩(wěn)定性的因素還有很多，不僅僅局限于以上因素，就比如將SD與其他輔料一起混合制粒、壓片包衣過程中，藥物自身結(jié)晶趨勢(shì)、輔料本身含有的水分，以及環(huán)境濕度、濕法制粒中潤(rùn)濕劑水分的影響、壓片過程中機(jī)械力和熱量、包衣溫度和包衣溶劑等等，都有可能誘導(dǎo)SD的重結(jié)晶。所以開發(fā)上市一款以固體分散體為基礎(chǔ)的市場(chǎng)化產(chǎn)品還是比較難的，但我相信隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及科研工作者的不懈努力，固體分散體技術(shù)一定會(huì)越發(fā)成熟，會(huì)有更多高品質(zhì)的固體分散體制劑成功上市。

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