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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-02-24 14:14
1.實驗記錄的法規(guī)要求
1.1《藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定》
為加強藥品研究監(jiān)督工作，保證藥品研究質(zhì)量，CFDA（原SFDA）在2000年01月03日發(fā)布了《藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定》這是國家局首次提出藥品研究實驗記錄的相關(guān)規(guī)定。
《規(guī)定》中明確：藥品研究實驗記錄是指在藥品研究過程中，應(yīng)用實驗、觀察、調(diào)查或資料分析等方法，根據(jù)實際情況直接記錄或統(tǒng)計形成的各種數(shù)據(jù)、文字、圖表、聲像等原始資料。
《規(guī)定》中提出：實驗記錄的基本要求是真實、及時、準(zhǔn)確、完整，防止漏記和隨意涂改。不得偽造、編造數(shù)據(jù)。
《規(guī)定》中要求：實驗記錄的內(nèi)容通常應(yīng)包括實驗名稱、實驗?zāi)康摹嶒炘O(shè)計或方案、實驗時間、實驗材料、實驗方法、實驗過程、觀察指標(biāo)、實驗結(jié)果和結(jié)果分析等內(nèi)容?！?/span>
1.2《藥物研究實驗記錄規(guī)范性指南（試行）》
2011年天津藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心公開了《藥物研究實驗記錄規(guī)范性指南（試行）》。與2000年版的《藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定》相比更加詳細(xì)。分別從藥學(xué)、藥理、毒理方面進(jìn)行了規(guī)定，提出了具體要求。
1.3《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》
CFDA在2017年08月02日發(fā)布了《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（局令第34號），自2017年9月1日起施行。新GLP規(guī)范對研究記錄有了嚴(yán)格要求和審查規(guī)定。其中的一些術(shù)語及對藥學(xué)研究中的原始記錄的撰寫具有指導(dǎo)意義，例如：
（1）原始數(shù)據(jù)：指在第一時間獲得的，記載研究工作的原始記錄和有關(guān)文書或者材料，或者經(jīng)核實的副本，包括工作記錄、各種照片、縮微膠片、計算機打印資料、磁性載體、儀器設(shè)備記錄的數(shù)據(jù)等。
（2）電子數(shù)據(jù)：指任何以電子形式表現(xiàn)的文本、圖表、數(shù)據(jù)、聲音、圖像等信息，由計算機化系統(tǒng)來完成其建立、修改、備份、維護(hù)、歸檔、檢索或者分發(fā)。
（3）稽查軌跡：指按照時間順序?qū)ο到y(tǒng)活動進(jìn)行連續(xù)記錄，該記錄足以重建、回顧、檢查系統(tǒng)活動的過程，以便于掌握可能影響最終結(jié)果的活動及操作環(huán)境的改變。
（4）試驗方案：指詳細(xì)描述研究目的及試驗設(shè)計的文件，包括其變更文件。
（5）試驗方案變更：指在試驗方案批準(zhǔn)之后，針對試驗方案的內(nèi)容所做的修改。
（6）偏離：指非故意的或者由不可預(yù)見的因素導(dǎo)致的不符合試驗方案或者標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程要求的情況。
上述三個規(guī)范為藥品研究階段書寫原始記錄提供了基本思路和具體要求，在撰寫原始記錄中可以參照。根據(jù)我國藥品注冊管理辦法規(guī)定，注冊過程中需要對原始記錄進(jìn)行現(xiàn)場核查，這是藥品注冊中的一個重要環(huán)節(jié)，分析部分的工作與制劑、合成相比，涉及的數(shù)據(jù)量更大，更容易出現(xiàn)不合規(guī)的問題，是核查中的最易出問題的部分，主要表現(xiàn)在合規(guī)性、真實性、準(zhǔn)確性、完整性、可靠性上。
我們已對《制劑實驗記錄書寫規(guī)范》和《合成實驗記錄的書寫及管理》進(jìn)行了報道。在基本要求上，分析原始記錄與制劑、合成基本要求是一致的，由于其經(jīng)常暴露出很多問題，因此必須要結(jié)合國家相關(guān)的已有法規(guī)和當(dāng)前技術(shù)要求進(jìn)行撰寫、審核、管理，同時藥品研發(fā)的縱深發(fā)展，也要借鑒歐、美、國內(nèi)外等大企業(yè)的好的經(jīng)驗以及使用實驗室信息管理系統(tǒng)（LIMS）、電子實驗室記錄本（ELN）等。
無論傳統(tǒng)紙質(zhì)記錄還是LIMS或ELN等電子記錄，本質(zhì)都是為了記錄和管理數(shù)據(jù)。由于目前仍以傳統(tǒng)的紙質(zhì)記錄居多，因此本文圍繞藥品研發(fā)中的分析模塊進(jìn)行探討，各研究機構(gòu)由于從事研究的領(lǐng)域不同、體系不同，CFDA的《藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定》等只是作為一般性原則供參考，還應(yīng)該制定適合自己研究特點的具體要求與規(guī)范。
2.實驗記錄中的基本要素
《藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定》中規(guī)定：實驗記錄的內(nèi)容通常應(yīng)包括實驗名稱、實驗?zāi)康摹嶒炘O(shè)計或方案、實驗時間、實驗材料、實驗方法、實驗過程、觀察指標(biāo)、實驗結(jié)果和結(jié)果分析等內(nèi)容。這10項要求構(gòu)成了基本要素。
（一）實驗名稱：可以使用代號表示整個項目，但在具體某一項實驗中應(yīng)該盡可能詳細(xì)、準(zhǔn)確地記錄名稱，便于審查與核對。如：XXX片pH1.2中的溶出曲線測定。
（二）實驗設(shè)計或方案：“方案”對于一個實驗的成敗非常關(guān)鍵。一個好的設(shè)計或方案可以降低失敗的概率，而一個錯誤的、不全面的方案在開始的時候就已經(jīng)預(yù)示了結(jié)果。因此，分析實驗中應(yīng)該有比較詳細(xì)、全面的具有一定預(yù)判性的方案，把可能出現(xiàn)的成功或者失敗的可能因素考慮進(jìn)去。在內(nèi)容上，可以包括前期試驗的總結(jié)、問題分析、初步擬定的方法、擬解決的問題等。例如對于常規(guī)檢測而言，方案中應(yīng)對關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行描述，如色譜條件、色譜柱（廠家、品牌、規(guī)格）、試劑（廠家、級別）、濾膜（材質(zhì)、大小）、樣品處理過程等。實驗方案應(yīng)該經(jīng)過的審核和批準(zhǔn)后再開始實驗（方案示例如下）。
（三）實驗時間：試驗記錄本上除了記名年月日外，有些分析實驗需要記錄詳細(xì)的時間，如干燥失重中的冷卻時間、降解試驗中的放樣和取樣時間、比旋度測定時樣品溶液的可放置時間等。
（四）實驗材料：分析實驗中樣品、對照品的來源，批號，對照品使用說明書中規(guī)定的含量信息、效期、貯藏條件（如冷藏、冷凍、室溫）。原料藥、空白輔料的來源及批號。儀器設(shè)備的編號、型號、甚至主要技術(shù)參數(shù)和制造商、是否經(jīng)過檢定或校驗合格（溶出儀、液相、紫外、氣相等）。試劑的名稱、廠家、級別、批號、有效期。自制試劑的配制方法（包括方法來源）、配制時間、使用期限。色譜柱的詳細(xì)信息，如廠家、品牌、貨號、批號、序號、編號、規(guī)格。所有試驗中用到的材料應(yīng)盡可能記錄詳細(xì)的信息。
（五）實驗環(huán)境：分析實驗中對溫度、濕度敏感的試驗，如比旋度、脆碎度、避光操作、非水滴定、水分測定，稱量時可能的振動，紅外測定時的人員數(shù)量和環(huán)境濕度等都需要進(jìn)行考慮。
（六）實驗方法：研究中用的方法，應(yīng)注明來源，如USP、EP、ChP等質(zhì)量資料標(biāo)準(zhǔn)，方法中首次用到時應(yīng)附相關(guān)的專利、期刊文獻(xiàn)（題目、來源、出版信息等），英文文獻(xiàn)應(yīng)做翻譯。如果用到USP等國外標(biāo)準(zhǔn)，可以做進(jìn)一步檢索，匹配查到的色譜柱信息、試劑信息、參考圖譜，便于開展實驗和后期審核。色譜方法示例如下：
（七）實驗過程：對分析實驗來講，實驗過程非常重要。對于出現(xiàn)的異常情況，如儀器故障、柱溫控制不準(zhǔn)確、溶劑配制問題、稱量問題、稀釋定容問題、溶出現(xiàn)象問題、過濾問題、避光問題、停水、停電等，首先操作人員應(yīng)熟悉試驗，保證有能力順利完成試驗，其他還要記錄試驗中的現(xiàn)象，有時候試驗過程中的想法、創(chuàng)新思路也可記錄在記錄本上，甚至采用拍照片、錄像的方式將異常問題留下證據(jù)。對于稱量等數(shù)據(jù)，應(yīng)將打印條或數(shù)據(jù)直接粘貼或記錄在記錄本上，并在交界處做上標(biāo)記或簽名，不可以先寫在其他紙上，日后抄錄。圖表、照片、表格等可采用同樣方式處理。如果過程中有多人進(jìn)行操作，應(yīng)該記錄各自負(fù)責(zé)的事項，做了哪些貢獻(xiàn)。過程中的每一個數(shù)據(jù)、現(xiàn)象都是非常重要的，要善于觀察、分析，少了一個數(shù)據(jù)，整個研究的鏈條就可能就會斷裂。我們往往從詳細(xì)的或錯誤的記錄中發(fā)現(xiàn)問題。
（八）實驗結(jié)果：根據(jù)采集的數(shù)據(jù)和圖譜，采用計算公式進(jìn)行計算時，應(yīng)注意公式的正確性，如累積溶出量計算公式，校正因子計算公式等。應(yīng)保持規(guī)范、整齊、美觀。如后續(xù)試驗引用到了之前的原始數(shù)據(jù)，如果不在相同的記錄本上，應(yīng)該注明之前數(shù)據(jù)的出處。比如記錄本編號：####，頁碼###。某些測定結(jié)果，如滴定、水分等可以使用儀器自帶的打印功能直接打印出來貼在記錄本上，騎縫簽名。溶出度/溶出曲線有時可以使用色譜工作站自帶的軟件系統(tǒng)做出結(jié)果，打印出來附在專用的文件夾中分類管理，有時會使用Excel表處理數(shù)據(jù)，采用制定的模板打印數(shù)據(jù)表附在專用的文件夾中分類管理或粘貼在記錄本上，騎縫簽名。方法摸索中的色譜圖可以縮印或直接剪裁下來貼在記錄本上，同時將打印出來的圖譜附在專用的文件夾中分類管理后直接裝訂成本管理。
（九）結(jié)果分析：原則上，每次實驗結(jié)果應(yīng)有必要的數(shù)據(jù)分析和明確的文字總結(jié)，但是，有些試驗是很難下一個結(jié)論的，有時還可能下了錯誤的結(jié)論，因此，分析工作中有的試驗當(dāng)時可以不用寫下明確的結(jié)論。對于數(shù)據(jù)中反應(yīng)出的異常問題，如個別峰面積異常偏大、偏小、保留時間漂移、基線漂移、溶出曲線重現(xiàn)性和均一性差等，應(yīng)特別注意分析原因，進(jìn)行異常調(diào)查，提出解決思路和方法，為下一步的實驗制定實施方案。
（十）實驗人員：試驗中應(yīng)記錄所有參與試驗的人員，合作研究的人員也應(yīng)該簽名，應(yīng)注明每個人具體做了哪部分工作，便于日后核對。例如，溶出曲線測定中，一人負(fù)責(zé)配介質(zhì)、一人負(fù)責(zé)溶出度取樣、幾人負(fù)責(zé)稀釋，還有液相測定，處理數(shù)據(jù)等的，這些人應(yīng)記錄清楚各自負(fù)責(zé)的部分。
3.藥品注冊核查中的問題與分析
原始記錄在核查中出現(xiàn)的問題主要可以分為兩類，一類是規(guī)范性問題，另一類是真實性問題。前者可以通過國家相關(guān)行業(yè)操作規(guī)范、企業(yè)經(jīng)驗進(jìn)行優(yōu)化升級，通過員工培訓(xùn)、制定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)來逐漸規(guī)范；而后者則是由于錯記、漏記、篡改、照搬資料編造記錄等情況，存在真實性問題，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，考核時是不會通過的。
問題1：溶出度采用UV法測定，未提供測定的原始打印數(shù)據(jù)（包括方法學(xué)、樣品的測定及穩(wěn)定性考察）。
分析：這個問題既涉及到規(guī)范性問題又涉及到真實性問題。目前強調(diào)數(shù)據(jù)可靠性、審計追蹤，企業(yè)應(yīng)該加強UV、HPLC、GC、IR等的管理，開啟審計追蹤，完整打印數(shù)據(jù)和圖譜，根據(jù)新注冊分類申報資料要求一般應(yīng)包括文件名、采集時間、操作者、采集方法、分析方法、審計追蹤信息等信息。對那些容易進(jìn)行數(shù)據(jù)造假、時間篡改的工作站應(yīng)進(jìn)行淘汰或制定措施防止篡改。
問題2：影響因素試驗中沒有記錄放樣、取樣時間。取出樣品后，未立即檢測（如92.5%RH10天取樣后放置至14天測定）也沒有記錄存放條件。
分析：這可能是一個規(guī)范性的問題，也可能是真實性的問題。根據(jù)新注冊分類資料要求，明確規(guī)定穩(wěn)定性資料要列出放樣的時間和數(shù)量等信息。那么，在具體實驗中，如果沒有放樣記錄、取樣時間，就無從考證是否進(jìn)行了放樣。影響因素試驗應(yīng)在短期內(nèi)（如3天內(nèi)）測定完畢，取樣后14天才測定是一種不正常的情況。分析部門應(yīng)該制定樣品檢驗完畢的允許時間相關(guān)制度。
問題3：在研究過程中，所有的研究內(nèi)容都是成功的，沒有失敗的記錄。申報資料中的信息量比原始記錄中多。
分析：在研究中，失敗和異常的情況是在所難免的，比如方法摸索、溶出曲線測定等失敗和異常情況是很常見的。如果原始記錄中只有成功的記錄，那么真實性就值得懷疑了，很有可能是事后抄寫的。一般來講，申報資料的信息量大于原始記錄是不正常的，申報資料的結(jié)論應(yīng)該能夠在原始記錄中找到。由于原始記錄多數(shù)為研究員、實驗員所寫，明確的結(jié)論對他們來講有時是很難下的，因此建議有些實驗可以形成總結(jié)報告的形式，在總結(jié)報告中對實驗進(jìn)行詳細(xì)分析和討論。
問題4：考核中發(fā)現(xiàn)XXXX實驗中研究人員對實驗不熟悉、掌握程度不夠，有代簽名的情況。
分析：在現(xiàn)場核查中，檢查組可能有時會與實驗人員進(jìn)行面對面的溝通，考察試驗的真實性，如果回答人員什么都不知道，說明實驗記錄可能是假的，如果具體細(xì)節(jié)都講不出來，說明可能沒有做過這個實驗。由于分析試驗工作多種多樣，這種情況提示應(yīng)該加強實驗員的培訓(xùn)，加強記錄審核，不僅僅對記錄本身進(jìn)行復(fù)核，有時候也要找人當(dāng)面詢問具體細(xì)節(jié)，考察其掌握程度，以及是否真的做了這個實驗，而不是編的數(shù)據(jù)。
問題5：儀器使用記錄本上無該品種的檢驗記錄，申報資料中檢驗時間與檢驗儀器使用記錄本上記載的時間不一致。
分析：儀器使用記錄與實驗記錄一樣重要，有時往往重視了實驗記錄而忽視了儀器使用記錄也同樣需要規(guī)范、真實、詳細(xì)，各種校驗、保養(yǎng)、維修事件都要進(jìn)行記錄（如下圖）。復(fù)核人或?qū)彶槿藛T在對記錄進(jìn)行審核時，也應(yīng)該對儀器使用記錄進(jìn)行復(fù)核或?qū)徍?。類似的，其他輔助記錄，如對照品使用臺賬、樣品和參比制劑臺賬、試劑配制記錄、輔料配制記錄等同樣需要注意，這些也都是核查的重點。
4.實驗記錄的相關(guān)管理
4.1記錄本的制作
每一家企業(yè)的實驗記錄本都不一樣。實驗記錄本、儀器使用記錄、溫濕度記錄、對照品使用記錄、冰箱使用記錄、儀器校驗記錄等應(yīng)有相關(guān)規(guī)范，印制應(yīng)符合要求，其中應(yīng)包括重要的信息，如封面、記錄本所有人信息（姓名、工號、上級領(lǐng)導(dǎo)、所屬部門、記錄本編號等）、保密聲明、記錄撰寫基本規(guī)定、參與研究所有人列表（姓名、工號、簽名）、目錄（名稱、對應(yīng)頁碼）、實驗人、日期、頁碼、使用內(nèi)容、使用時間、毛重、凈重等信息（示例見下圖）。各種記錄本應(yīng)統(tǒng)一發(fā)放、編號管理（記錄本、附圖、照片、參考文獻(xiàn)等）。對于對照品標(biāo)定、理化檢驗、批檢驗、方法驗證、溶出曲線對比等過程簡單、方法明確的試驗是可以使用模板化的實驗記錄的，簡化操作。隨著電子信息技術(shù)的發(fā)展，ELN等相繼出現(xiàn)，大大簡化了操作，促進(jìn)了原始記錄形式的發(fā)展，但無論形式如何變化，實驗記錄的基本原則是不變的。
4.2記錄的書寫與修改
應(yīng)字跡工整、清晰，不要寫成書法作品，不得使用鉛筆，應(yīng)采用黑色或藍(lán)色簽字筆或鋼筆。修改時應(yīng)劃斜線，不可完全涂黑，并由修改人簽名、日期或修改原因。對于粘貼部分大小應(yīng)適當(dāng)，粘貼位置最好有統(tǒng)一規(guī)定，由實驗人騎縫簽名，日期等。對于記錄中數(shù)字位數(shù)的保留，如比旋度、溶解度、水分等小數(shù)位數(shù)應(yīng)該制定內(nèi)部規(guī)定（數(shù)值修約規(guī)定，示例見下表）。
4.3記錄的復(fù)核與審查
課題負(fù)責(zé)人應(yīng)定期對記錄本進(jìn)行復(fù)核、審查，遇到規(guī)范性問題及時匯總，通過口頭提醒或會議培訓(xùn)等方式進(jìn)行規(guī)范，提高原始記錄撰寫水平，降低不合規(guī)的風(fēng)險。藥品申報中，內(nèi)部對于原始記錄及其相關(guān)輔助記錄的審核不是一遍兩遍的問題，至少要經(jīng)過四五遍甚至更多的審核，這些審核基本可以劃分為第一實驗人至少兩遍、復(fù)核人一遍、QA或管理部門審查一遍、考核前審查一至兩遍。對于分析記錄中的“手抄數(shù)據(jù)”必須注意核對，以保證沒有抄錯，防止錯誤地輸入到處理軟件中，對于Excel的數(shù)據(jù)公式要嚴(yán)格審核。每一個環(huán)節(jié)的審核都不能光簽字、“走過場”，要有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度和合規(guī)、風(fēng)險控制意識。
4.4記錄的歸檔
每項工作完成后，應(yīng)按公司制度規(guī)定將記錄本及其有關(guān)附件歸檔，為便于調(diào)閱、審查，可以建立相關(guān)制度，如建立歸檔清單、存放地、借閱記錄、調(diào)閱審查審批程序、歸還時間、保密措施、記錄存檔時間、備份措施、防范水火等措施。歸檔時應(yīng)堅持及時、有序、分類、方便的原則，對于分析部分記錄，可以依據(jù)各個模塊進(jìn)行歸檔，如物料檢驗、方法開發(fā)、方法驗證、批檢驗、對照品標(biāo)定、穩(wěn)定性考察、物品（物料、樣品、對照品）使用臺賬、輔助記錄（試劑配制、標(biāo)定、設(shè)備校驗、儀器使用）等。
4.5保證體系
原始記錄的合規(guī)性和真實性，不僅僅是制劑、分析、合成三部分實驗記錄，還涉及到多種相關(guān)記錄，僅僅做好實驗記錄本身是不夠的，還要有其他輔助文件或記錄如相關(guān)制度、人員培訓(xùn)、試劑對照品管理、環(huán)境控制、審查管理、存檔管理、儀器設(shè)備管理、受控管理、光盤U盤使用、權(quán)限管理等等，這是一個大的系統(tǒng)化工程。
原始記錄是藥品研究過程的體現(xiàn)，也是撰寫藥品注冊申報資料的依據(jù)、現(xiàn)場核查的重點內(nèi)容，務(wù)必做到合規(guī)、真實、準(zhǔn)確、完整、可靠，結(jié)合自身情況，不斷引入新的管理理念，如GLP、GMP理念等，提升管理和撰寫水平。
參考文獻(xiàn)
[1] CFDA《藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定》
[2] 天津藥品審評中心《藥物研究實驗記錄規(guī)范性指南（試行）》
[3] 藥品研究的原始記錄的常見問題和規(guī)范（張潔萍）
[4] 藥品注冊研制現(xiàn)場核查常見問題（藥學(xué)研究原始記錄）分析（田曉娟等）
來源：Internet
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