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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-02-26 04:11
兒童是一個特殊的群體，每個地區(qū)的兒童之間都有差異。不同地區(qū)的兒童解剖學和生理學都可能存在差異。這導致了兒童用藥設計在藥物安全性、毒性以及可接受性等方面存在許多挑戰(zhàn)。
兒科用藥中，對于處方中添加的任何輔料都應該嚴格注意。雖然其被認為是惰性的，但兒童未成熟的器官缺乏代謝酶，可能會導致輔料堆積，從而可能出現(xiàn)輔料毒性。
從處方的角度來看，為了提高和保持藥物的依從性和可接受性，兒科用藥有相對容易和安全可靠的給藥方式。
目前存在許多兒科專用給藥方式，包括口服液、迷你片、咀嚼片顆粒劑等。
兒童對劑型的接受程度很大程度上取決于兒童的個體特征，如年齡、體重和發(fā)育階段等。
圖1 歐洲批準的兒科藥物（EMA報告）
“兒科藥物法規(guī)”于2007年1月26日在歐盟生效，其目標是通過促進0至17歲兒童藥物的開發(fā)來改善歐洲兒童的健康。該法規(guī)確定了以下三個主要目標：
（1）鼓勵兒科用藥的研究，增加兒科用藥的可獲得性；
（2）在符合倫理道德的前提下，實施更多高質(zhì)量的兒科臨床研究；
（3）完善兒科用藥信息。
而國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心也于2021年6月1日開通兒童用藥專欄，將兒童用藥相關(guān)政策法規(guī)、指導原則、培訓資料等予以集中公開。
可以看出，我國越來越注重兒童用藥的問題，所以后續(xù)很長一段時間內(nèi)，兒童用藥的研發(fā)都將是藥物研發(fā)人員關(guān)注的重點。
兒童胃腸道解剖學和生理學研究
確定兒童和成人之間胃腸道系統(tǒng)組成的解剖學和生理學差異，對于實現(xiàn)兒科安全、無毒和有效的給藥至關(guān)重要。
此外，對生理差異的研究也可以更好地為兒科藥物開發(fā)提供信息，并有助于通過監(jiān)管審查。
圖2 兒童胃腸道與成人胃腸道生理差異示意圖
（1）口腔
新生兒的舌頭短而寬，在4歲時下降到口咽部。
在兒童發(fā)育過程中，喉部向下移動，咽部與食道和氣道相連，從而增加了吸入藥片的可能性。這種發(fā)育變化限制了固體口服劑型在嬰幼兒人群中的使用。
（2）食道
食道可以將食物從口腔輸送到胃中。在新生兒中，食道的長度為18厘米，三歲時再增加2厘米，10歲時達到成人標準25厘米左右。
在通過食道運輸之后，內(nèi)容物進入胃，在那里進一步消化。
在兒童和成人之間觀察到的主要生理差異是食道的長度和直徑，食道的大小隨著孩子的長大而增加，這種差異可能會影響總轉(zhuǎn)運時間。在較小的兒童中，由于食道較短，內(nèi)容物排空到胃中的速度會更快。
新生兒食管下括約肌不成熟，導致新生兒頻繁出現(xiàn)胃食管反流病癥狀。這不僅會改變轉(zhuǎn)運時間，還會改變實際到達胃的藥物總量，因為當反流時，一些內(nèi)容物可能被排出口腔。
（3）胃
胃繼續(xù)消化并將內(nèi)容物分解成液態(tài)，然后將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到腸道中。而兒童和成人之間的胃生理學如胃pH值、液體體積和胃排空時間差異可能會影響藥物的吸收，特別是對那些在胃中吸收的藥物。
盡管一些吸收發(fā)生在胃內(nèi)，但大部分吸收發(fā)生在小腸內(nèi)，因此，胃排空和腸蠕動是吸收較為關(guān)鍵的限速步驟。與成人相比，新生兒的胃排空慢，胃排空時間的增加、腸道通過時間的縮短以及腸道吸收表面積的減少可能會導致新生兒的吸收減少。
此外，胃的容量也隨著年齡的增長而增加，新生兒為10-20毫升，2歲時為200毫升，16歲時為1500毫升。這對于低溶解度的BCS II類和IV類藥物來說意義重大，因為較大的胃液量會讓溶出增加。
（4）腸
胃消化后，內(nèi)容物進入小腸。
兒童與成人不同的腸道生理因素（如腸道通過時間、腸道通透性、膽汁分泌、腸道微生物等），導致了不同的藥物吸收能力。
在2歲以下的兒童中，大腸的尺寸約為52厘米，4-6歲增加到73厘米，9-11歲增加到95厘米，小腸的尺寸在300-350 cm之間，具有數(shù)量上顯著減少的皺襞。
·下表為兒童和成年人胃腸道的生理差異匯總。
表1 兒童和成人胃腸道生理差異
兒童的藥代動力學
由于兒童和成年人之間的藥代動力學具有一定的差異，這無論是對藥物還是對輔料都會產(chǎn)生一定的影響，因為可能會影響到制劑最終的劑量。
許多常用的藥物輔料在成人群體中進行了全面的短期與長期安全性毒性研究，但沒有在兒童中進行，如果藥物輔料不是惰性的，那么以高于規(guī)定值的濃度給藥，就可能會導致相當大的副作用。
（1）吸收
由于胃腸道發(fā)育與成人不同，吸收可以顯著不同。
影響吸收程度的因素包括胃腸道表面積、腸通透性、胃pH、胃排空以及膽汁分泌等。
由于兒童生長發(fā)育過程中胃pH值是變化的，所以弱堿性、弱酸性藥物的吸收可能會發(fā)生顯著變化。
腸道轉(zhuǎn)運也是藥物吸收的關(guān)鍵。在新生兒中，由于胃腸道蠕動頻率降低，腸道轉(zhuǎn)運時間增加；而在嬰兒期，胃腸道蠕動增強，導致腸道轉(zhuǎn)運時間減少，所以藥物可能沒有足夠的時間充分吸收。
其他因素如膽鹽、胃排空等也都會影響藥物的吸收。
（2）分布
在吸收之后，藥物的分布與它的物理化學性質(zhì)有關(guān)。
隨著嬰兒的生長發(fā)育，細胞內(nèi)和細胞外的總水濃度下降，兒童的約為80-90% v/w，成人的約為55-60% v/w。
因此，親水性物質(zhì)如苯巴比妥的分布量會因身體含水量的不同而不同，嬰兒需要更大的劑量才能達到與成人相同的治療效果。
此外，嬰兒血腦屏障發(fā)育不成熟，因此某些藥物或輔料的毒性風險顯著增加，如乙醇和丙二醇。
（3）代謝
肝臟是主要負責新陳代謝的器官，藥物在肝臟被代謝成無毒和水溶性更好的化合物，減少毒性并通過尿液和膽汁排泄出體外。
在嬰兒中，代謝酶未成熟，導致酶的表達和活性受到抑制，從而增加物質(zhì)積累的潛力，從而導致毒性。
另一個影響肝臟清除率的因素是通過肝臟的血流量，而嬰兒的肝臟血流量相對較少。
（4）排泄
排泄是藥物及其代謝物從體內(nèi)排出的過程，主要通過腎臟完成。
在新生兒中，腎臟排泄量最低，隨著腎臟系統(tǒng)的逐漸成熟，腎血流量也隨之增加，2歲時可達到與成人相當?shù)臄?shù)值。
這些血流的變化可以改變排泄的速度，因此，需要據(jù)此調(diào)整給藥劑量。
同樣，新生兒的腎小管分泌活性也不成熟，7至12個月時的數(shù)值才與成人相當。
此外，弱酸的重吸收受尿液pH值的影響，如新生兒和嬰兒，在pH值較低的情況下，弱有機酸的重吸收較高。
如前所述，由于肝和腎系統(tǒng)的差異，兒童和成人的PK（藥物動力學）可能存在顯著差異，因此，成人使用的藥物不能被認為在兒童身上也是安全的。
表2 兒童和成人之間肝和腎系統(tǒng)生理學的差異
兒科藥物劑型
兒科人群的藥代動力學不僅受胃腸道等體內(nèi)因素的影響，還受劑型設計的影響，從而影響安全性、有效性以及依從性。
下面我們以一些兒科中常用的劑型為例子，分析它們的益處和局限性。
（1）劑型
兒科制劑開發(fā)必須確認適用的兒童年齡，從而根據(jù)兒童年齡設計劑型以及藥物劑量。
此外，劑型必須表現(xiàn)出可接受的適口性，含有合適的輔料，并且符合法規(guī)。
目前用于兒科的口服給藥劑型包括固體劑型(片劑、膠囊、口崩片、顆粒劑以及咀嚼片)和液體劑型(溶液、懸浮液、以及糖漿)。
固體劑型由于其長期穩(wěn)定性較好、生產(chǎn)成本低等優(yōu)點，仍然是制藥業(yè)的首選劑型。
圖3 固體劑型及液體劑型優(yōu)缺點
（2）傳統(tǒng)片劑及膠囊
傳統(tǒng)的片劑和膠囊在兒科人群應用中的一個主要缺點，就是劑量固定。
劑量固定就意味著無法靈活給藥，只能治療小范圍的目標人群，因為大多數(shù)兒科藥物劑量是基于兒童體重的而設計的。
另一個主要的缺點，是兒童不能吞咽較大的片劑或膠囊。
（3）咀嚼片
咀嚼片在吞咽前需要咀嚼，害怕吞咽整個藥片的患者可以選擇服用咀嚼片。
此外，在生物利用度不受影響的情況下，咀嚼片劑也可以整體吞服。
建議使用咀嚼片的最小年齡為2歲及以上，因為太小的嬰幼兒有窒息風險。
與片劑和膠囊劑一樣，咀嚼片也存在缺乏劑量靈活性的問題。
此外，由于咀嚼片在吞咽前需咀嚼，對于掩蓋味道以及控制API釋放的技術(shù)要求較高。
同樣的，在開發(fā)咀嚼片時，也必須滿足藥物合規(guī)性和依從性。
由于需要咀嚼，適口性尤為重要。
（4）口崩片和迷你片
口崩片，是可以在口腔內(nèi)迅速分解的片劑，F(xiàn)DA建議的崩解時間為30秒，最大片劑重量為500 mg。
口崩片已經(jīng)成為兒科藥物很熱門的劑型選項，因為其尺寸小并且快速崩，能較大程度上提高患者的依從性。
與咀嚼片相似，口崩片的適口性也至關(guān)重要。
自從EMA頒布了開發(fā)適齡制劑處方的法規(guī)以來，迷你片劑的開發(fā)得到了廣泛認可。
迷你片劑的優(yōu)勢源于其靈活的給藥能力，每單位劑量含有少量活性治療物質(zhì)，可以一次一片或多片服用，以滿足更高的劑量要求。
此外，迷你藥片也可以封裝在膠囊中，以避免需要服用多個藥片。
（5）顆粒劑型
顆粒劑給藥系統(tǒng)，通常封裝于小袋中或膠囊中，這種劑型通常需用液體重新復溶（如牛奶、水或果汁等）或撒在軟食品（如蘋果醬、酸奶和布?。┥?。
顆粒劑降低了服用難度，并且由于是多顆粒組成，劑量靈活。
此外，由于其體積小，顆粒沿著胃腸道均勻分布，從而提了高生物利用度并能最大限度地減少局部刺激和毒性。
然而，顆粒劑與食物或飲料共同給藥，可能會改變藥物的吸收和生物利用度，從而導致治療效果降低或增加。
（6）液體劑型
液體劑型包括溶液劑、混懸劑、糖漿劑以及乳劑等。
由于液體劑型劑量靈活并且易于吞咽，所以最受兒童群體歡迎。液體劑型靈活給藥的能力使其適合從新生兒到青少年的整個兒科群體使用。
由于液體制劑的復雜性質(zhì)，一些功能性輔料被用于處方優(yōu)化，以促進和提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性和適口性等。這些輔料類型包括防腐劑、增溶劑、甜味劑、調(diào)味劑和著色劑等。
然而，這類輔料被認為是“有問題的”，在兒科進行的臨床與毒理研究很少，所以難以排除潛在的不良反應。
因此，應該證明這些輔料的使用是合理的，并在可能的情況下減少這些輔料的使用。
此外，與固體劑型相比，液體劑型的儲存等成本非常高。
（7）兒科制劑的未來
世界衛(wèi)生組織認為，靈活的固體口服劑型是最適合兒童使用的劑型。所以目前開發(fā)適合年齡的處方的重點，是易于吞咽、劑量靈活、并容易被兒童接受的固體劑型，包括迷你片劑、口服分散片、微型口腔崩解片等。
圖4 兒科病人的藥物需要個人化
安全、有效、提高服藥依從性、劑量靈活與準確，是兒科藥物研發(fā)的主要目的，也是研發(fā)人員的主要挑戰(zhàn)，尤其是應用于新生兒的藥物。
兒童是祖國的花朵，是祖國的未來，希望同仁們可以研發(fā)出更多適用于兒童的藥物，保障兒童的健康。今天的內(nèi)容就到這里啦，希望今天的分享對大家有所幫助！
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來源：銘研醫(yī)藥
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