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【摘要】目的：為我國關聯(lián)審評審批政策下藥用輔料與藥包材變更管理制度的實施提供參考。方法：簡要介紹了中國、美國、歐盟及日本藥用輔料和藥包材的管理政策，研究和梳理藥用輔料和藥包材變更管理制度。結果與結論：在關聯(lián)審評審批制度下，藥品制劑注冊申請人需更加關注藥用輔料和藥包材對制劑質量的影響，應將藥用輔料和藥包材科學合理地納入藥品全生命周期管理。當藥用輔料和藥包材發(fā)生變更時，申請人需開展風險評估，研究變更所涉及的研究驗證工作，并提供相關的研究信息。從行業(yè)監(jiān)管的角度，應盡快出臺相應的法規(guī)和技術要求，以加強指導。

一、我國藥品關聯(lián)審評審批制度

藥品關聯(lián)審評審批制度改革前，原料藥、藥用輔料和直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡稱“藥包材”）均屬于行政許可事項，采用注冊審批程序進行管理。原料藥、藥用輔料和藥包材通過獨立申報注冊和審評取得批準文號后，制劑企業(yè)采購有注冊證企業(yè)生產的原料藥、藥用輔料和藥包材。

2010年和2011年，原國家食品藥品監(jiān)督管理局兩次公開征求《藥用原輔料備案管理制度(征求意見稿)》意見[1-2]，開啟了我國對原料藥和藥用輔料備案管理的探索。2015年8月，國務院發(fā)布的《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)﹝2015﹞44號）[3]首次提出要實行藥品與藥包材、藥用輔料共同審評審批制度改革的要求，將“藥包材、藥用輔料單獨審批”改為“在審批藥品注冊申請時一并審評審批”。

為了落實國務院的相關要求，2016年8月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《總局關于藥包材藥用輔料與藥品關聯(lián)審評審批有關事項的公告》（2016年第134號）[4]，按照風險管理的原則在審批藥品注冊申請時對藥包材、藥用輔料實行關聯(lián)審評審批，正式拉開了我國藥用輔料、藥包材與藥品制劑關聯(lián)審評制度改革的序幕。該項改革不僅縮短了原有的先審評藥用輔料、藥包材，后審評藥品制劑申請的審評時間，還簡化了相關的審評流程，節(jié)約了政府的管理資源，強化了制劑申請人的主體責任。

2017年9月29日，國務院發(fā)布了《國務院關于取消一批行政許可事項的決定》（國發(fā)〔2017〕46號）[5]，其中取消的國務院部門行政許可事項目錄共計40項，取消的行政許可事項清單中的第14項與第15項，即為注冊（新藥用輔料和進口藥用輔料注冊）審批與直接接觸藥品的包裝材料和容器審批。

2017年10月8日，中共中央辦公廳和國務院辦公廳聯(lián)合印發(fā)《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號）[6]，原料藥、藥用輔料和藥包材在審批藥品注冊申請時一并審評審批，不再發(fā)放原料藥批準文號，經關聯(lián)審評審批的原料藥、藥用輔料和藥包材及其質量標準在指定平臺公示，供相關企業(yè)選擇。藥品上市許可持有人對生產制劑所選用的原料藥、藥用輔料和包裝材料的質量負責。

2017年11月30日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《總局關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》（2017年第146號）[7]，明確了原料藥、藥用輔料和藥包材登記管理方式。有關企業(yè)或者單位可通過登記平臺按公告要求提交原料藥、藥用輔料和藥包材登記資料，獲得原料藥、藥用輔料和藥包材登記號，待關聯(lián)藥品制劑提出注冊申請后一并審評。藥用輔料、藥包材采用關聯(lián)審評模式，即在藥物臨床試驗申請階段，境內外上市制劑中未使用過的藥用輔料、藥包材，應進行關聯(lián)申報或由藥品注冊申請人按照2016年第155號[8]通告要求一并提交全部研究資料；其他藥用輔料、藥包材，藥品注冊申請人應至少在藥品注冊申報資料中提供相關藥包材、藥用輔料的生產企業(yè)信息、產品基本信息、質量標準和檢驗報告書等相關資料。未在藥物臨床試驗申請階段進行關聯(lián)申報或一并提交全部研究資料的，相關藥包材、藥用輔料生產企業(yè)均應在藥品上市申請階段進行關聯(lián)申報或由藥品注冊申請人按照2016年第155號通告要求一并提交全部研究資料。該公告更強調將藥品視為由原料藥、藥包材和藥用輔料組成的整體，將歷史上各自審評審批的要素統(tǒng)一在共同的平臺上，為我國的藥品審評提供更加科學、有效的方法。

2019年7月16日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關于進一步完善藥品關聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關事宜的公告》（2019年第56號）[9]，并于8月15日正式實施，公告進一步明確了原料藥的管理方式，更新了藥用輔料、藥包材的登記資料要求，從制劑風險角度對藥用輔料和藥包材登記資料進行了分類，同時公布了免登記的藥用輔料產品目錄（2019年版），明確年度報告基本要求及上市后監(jiān)管等事宜。

新制度的實施將過去藥用輔料、藥包材孤立、分散的管理方式調整為以制劑質量為核心的統(tǒng)一管理新模式，提高了對藥用輔料和藥包材的技術要求，將從整體上提升我國藥品質量，有助于實現(xiàn)“最嚴格的監(jiān)管”的施政理念。但是當藥用輔料和藥包材發(fā)生變更時，申請人（或登記人）如何進行風險評估，變更后應開展哪些研究，需要提供哪些研究驗證資料等問題尚未明確。

二、國外藥用輔料和藥包材變更管理

2.1 美國對藥用輔料和藥包材的變更管理

考慮到對知識產權的保護，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）對藥品相關的藥用輔料和藥包材采取藥品主文件（Drug Master File，DMF）[10]的管理模式。DMF是指向FDA提交的一組文件，可用于提供人用藥物生產、加工、包裝和儲存過程中所使用的設備、流程或物品的相關保密詳細信息。藥物主文件分為以下類型：

Ⅰ類DMF：生產設施或場所，技術人員和操作規(guī)程。但自2000年1月12日起已不再使用I型DMF；

Ⅱ類DMF：原料藥，原料藥中間體、原料藥及其中間體制備中所用的物料或藥品；

Ⅲ類DMF：包裝材料；Ⅳ類DMF：賦形劑、著色劑，矯味劑、香精或以上在制備中所用材料；

Ⅴ類DMF：FDA認可的其他參考信息。

在藥用輔料和包材生產商向FDA遞交DMF資料前，先需要向FDA申請初始DMF號。在DMF資料通過行政審查（Administrative Review）后，該DMF號狀態(tài)被激活（Active），方可被授權引用至新藥上市許可申請（New Drug Application，NDA）、簡略新藥申請（Abbreviated New Drug Application，ANDA）、生物制品上市許可申請（Biologics License Application，BLA）等申報資料中。FDA僅會在制劑申請人引用激活狀態(tài)的DMF后才對DMF資料進行技術審評（Technical Review），而不會單獨對激活狀態(tài)的DMF進行技術審評。

當藥用輔料和藥包材發(fā)生變更時，就需要評估變更對于藥品的影響[11-13]。FDA對于輔料包材變更的管理思路同整體變更管理思路保持一致，基于變更對藥品的有效性和安全性的影響程度，將變更分成三大類：微小變更、中等變更和重大變更。微小變更可以通過年報的形式通知監(jiān)管機構。中等變更分為需要立即執(zhí)行的補充申請以及在30天后執(zhí)行的補充申請。重大變更則需要在FDA批準補充申請后才可以執(zhí)行變更。FDA將在審評制劑補充申請的同時，審評藥用輔料和包材的變更。綜上，由于變更的情況復雜繁多，同一變更對不同藥品的影響也可能不同，因此，F(xiàn)DA將評估變更影響和是否申報的主動權交給申請人，要求申請人根據(jù)評估完成相應的研究驗證工作。

2.2 歐盟對藥用輔料和藥包材的變更管理

在歐盟，與美國DMF制度相近的活性物質主文件（Active Substance Master File，ASMF）制度僅適用于原料藥[14]。藥用輔料和藥包材監(jiān)管模式與FDA有所不同，其中歐盟已有藥典標準的藥用輔料可以采用歐洲藥典適應性認證程序（Certificate of Suitability to the Monographs of the European Pharmacopoeia，CEP）一途徑，也可以選擇作為制劑申報資料的一部分與制劑一起申報。

CEP認證[15]是指對于歐洲藥典已收錄的輔料，申請人可向歐洲藥品質量管理局（European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare，EDQM）遞交資料，審評通過后獲得CEP證書。其獨立于藥品的上市申報，可單獨申請變更。CEP證書表明藥用輔料符合歐洲藥典的標準，能夠控制該生產工藝路線中可能引入的所有雜質和污染物。如果所申報的藥品中使用的藥用輔料已獲得了CEP證書，則上市許可申請可直接使用該證書，不需要再對藥用輔料的質量進行評價。

對于藥包材以及歐洲藥典之外的新藥用輔料，歐盟沒有單獨的審批途徑，而是作為制劑申報資料的一部分與制劑一同申報。所需資料可參照藥品上市許可申請資料中的輔料指南[16]。

歐盟將上市后產品變更分為四類，即IA類微小變更、IB類微小變更，Ⅱ類重大變更及緊急安全性限制。相比于FDA的變更管理，歐盟的法規(guī)中將輔料和包材變更的具體情形進行了更為詳盡的分析歸類，并一一介紹了支持變更所需要的資料和要求[17]。IA類微小變更在實施前并不需要事前批準，只需在實施后告知主管機構或者歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）。IB類微小變更需要上市許可持有人在實施前告知主管機構或EMA，30天后若主管機構或EMA不發(fā)表異議即可實施。Ⅱ類重大變更需要事先經主管機構或EMA批準才可實施。緊急安全性限制主要適用于藥品標簽的即刻變化。申請人或監(jiān)管機構（主管機構或EMA）均可發(fā)起對藥品的緊急安全限制，如果由申請人主動提出，若24小時內未收到反對意見，則該緊急安全限制視為被接受。緊急安全限制可以在發(fā)起后15天之內提交正式變更申請。

2.3 日本對藥用輔料和藥包材的變更管理

日本藥用原輔料主文件登記制度（Master File System，MF）[18]始于2005年4月日本《藥事法》的修訂[19]。原輔包制造商可以通過提交生產方法、規(guī)格和檢驗方法的數(shù)據(jù)來注冊登記。日本藥品與醫(yī)療器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）對登記的數(shù)據(jù)不進行單獨審核批準。在對使用了該注冊數(shù)據(jù)的藥品進行審核時，才會審核此部分注冊數(shù)據(jù)。

可在MF中注冊登記的內容包括：原料藥和中間體；藥品原料（特殊劑型使用的藥用材料，發(fā)揮特殊的藥學作用，如緩釋）；與現(xiàn)有輔料成分比例不同的新輔料和預混輔料；醫(yī)療器械材料；容器/包裝材料。

MF登記是一種非強制的自愿行為。一方面，PMDA對所提交的MF登記申請只進行形式審查，符合要求即可發(fā)給MF登記證書。等到審查引用該MF的藥品上市許可申請時，審查人員才會根據(jù)上市申請人所提交的MF注冊證書復印件及與MF注冊人之間的協(xié)議調閱有關MF，進行科學審評；另一方面，如果藥品上市許可申請中可以提供規(guī)定的藥用原輔料等生產及質量控制的詳細信息，藥用原輔料等也可以不進行MF登記。MF登記可以看做是對知識產權進行保護的一種制度，若不涉及知識產權問題則無需采用。

在變更管理方面，如果MF登記信息發(fā)生小變更，MF注冊人只需與相關藥品上市許可持有人進行事先溝通，然后藥品上市許可持有人向PMDA提交“小變更通知（Minor Change Notification）”即可；如果MF登記信息發(fā)生重大變更，則藥品上市許可持有人必須提交“局部變更許可申請（Partial Change Approval Application）”，只有在藥品變更申請獲得批準的基礎上，MF的變更申請才會通過審查[20]。

三、關于我國藥用輔料和藥包材變更的思考

3.1 關聯(lián)審評政策實施前我國藥用輔料和藥包材變更管理

2005年，原國家食品藥品監(jiān)督管理局陸續(xù)發(fā)布了《關于印發(fā)藥用輔料注冊申報資料要求的函》（食藥監(jiān)注函〔2005〕61號）[21]和《關于藥包材、進口藥品分包裝等注冊申請申報與受理事宜的通知》（食藥監(jiān)注函〔2005〕83號），規(guī)定了變更藥用輔料和藥包材標準、處方、生產工藝、生產場地等需要提交的資料。2007版《藥品注冊管理辦法》[22]附件4中規(guī)定，變更藥品處方中已有藥用要求的輔料和藥包材，由省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出審核意見后，報送國家食品藥品監(jiān)督管理局審批，同時通知申請人。變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑除外），由省級食品藥品監(jiān)督管理部門批準，并報送國家食品藥品監(jiān)督管理局備案。2012年出臺的《加強藥用輔料監(jiān)督管理有關規(guī)定》（國食監(jiān)辦〔2012〕212號）[23]要求對于變更藥用輔料種類的補充申請，應進行相應的研究，提交研究資料和供應商審計結果，報國家藥品監(jiān)督管理局審批后方可使用。

由于審評尺度的地域差異，藥用輔料和藥包材存在質量差異，二者及最終藥品的單獨審評審批可能導致整個質量控制體系的脫節(jié)。由于無法明確藥品質量問題的主體責任，藥包材引發(fā)的質量問題最終只能由藥品生產企業(yè)買單。這種審批模式增加了新藥申請成本，也給監(jiān)管帶來了困難。

3.2 關聯(lián)審評政策實施以來我國藥用輔料和藥包材變更管理

藥用輔料和藥包材由原來的單獨注冊申報改為按照登記資料技術要求在平臺登記，獲得登記號。藥品制劑注冊申請與已登記原輔包進行關聯(lián)，藥品制劑獲得批準時，即表明其關聯(lián)的藥用輔料和藥包材通過了技術審評，登記平臺標識為“A”；未通過技術審評或尚未與制劑注冊進行關聯(lián)的標識為“I”。

關聯(lián)審評審批政策要求藥用輔料和藥包材發(fā)生變更時登記人應主動開展研究，及時通知相關藥品制劑生產企業(yè)（藥品上市許可持有人），并及時更新登記資料，且在年報中體現(xiàn)。藥品制劑生產企業(yè)（藥品上市許可持有人）接到上述通知后應及時就相應變更對藥品制劑質量的影響情況進行評估或研究，屬于影響藥品制劑質量的，應報補充申請。

在技術層面，已上市藥品制劑變更藥用輔料或藥包材的，或其使用的藥用輔料或藥包材發(fā)生技術變更的，藥品上市許可持有人應按照《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》[24]、《已上市中藥藥學變更研究技術指導原則（試行）》[25]及《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（試行）》[26]等要求開展研究，并按照現(xiàn)行藥品注冊管理有關規(guī)定執(zhí)行。

此外，國際藥用輔料協(xié)會（中國）和中國醫(yī)藥包裝協(xié)會也分別發(fā)布了藥用輔料變更研究技術指南征求意見稿[27]和藥包材變更研究技術指南[28]，指導藥用輔料和藥包材登記人基于風險評估的原則，對在生產過程中發(fā)生的各類變更開展相應的研究，并對研究結果予以評估。同時指南中也指出，藥用輔料和藥包材生產企業(yè)開展的變更研究，不能替代藥品上市許可持有人研究評估變更對藥品質量的影響。藥品上市許可持有人應當根據(jù)相關技術指導原則，全面評估、驗證變更事項對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。

3.3 未來已上市制劑所用藥用輔料和藥包材變更的管理思考

通過對美國、歐盟、日本和中國藥用輔料與藥包材變更管理的梳理，可以看出，雖然中、歐、美、日對藥用輔料與藥包材的變更管理程序和要求不盡相同，但都在從保護知識產權的角度促進創(chuàng)新，節(jié)約注冊審查及日常監(jiān)管所需資源。變更后制劑所需資料的詳細程度主要取決于其是否能夠支持制劑在生命周期內的質量穩(wěn)定可控、安全和有效。我國的藥用輔料和藥包材關聯(lián)審評制度尚處于初期階段。國家藥品監(jiān)管部門也在不斷推出與關聯(lián)審評制度相關的藥用輔料與藥包材來源、質量標準、處方工藝等變更的法規(guī)和技術要求。

結合當前藥用輔料和藥包材關聯(lián)審評制度尚處于初期階段的實際，未來對于已上市制劑所用藥用輔料與藥包材變更管理，可考慮以下兩種方式：

一是壓實藥品上市許可持有人責任，將變更風險評估和申報的主動權交給關聯(lián)制劑的上市許可持有人，由關聯(lián)制劑的上市許可持有人判斷藥用輔料、藥包材自身變更對于藥品的影響。

二是結合藥用輔料或藥包材產品登記類別進行分類上市后變更管理。國家藥品監(jiān)督管理局在56號公告[9]中更新了藥用輔料和藥包材登記資料要求，增加分類描述，并根據(jù)藥用輔料和藥包材的既往使用歷史，以及給藥途徑和風險因素對登記資料類別予以區(qū)分。結合產品登記類別進行分類上市后變更管理也可作為一種管理方式或者作為完全實施方式一前的過渡管理方式。

1類高風險藥用輔料/1類高風險藥包材上市后發(fā)生的重大變更，要求關聯(lián)制劑的上市許可持有人必須提出補充申請，關聯(lián)審評通過后，方可實施。

對于其他類別的藥用輔料和藥包材發(fā)生的變更，要求藥品上市許可持有人應及時就相應變更對藥品制劑質量的影響情況進行評估或研究，并依據(jù)現(xiàn)行藥品注冊管理規(guī)定向相應部門提出補充申請、備案或報告。

綜上所述，將評估藥用輔料和藥包材自身變更對制劑的影響和是否申報的主動權交給藥品上市許可持有人，符合“藥品制劑注冊申請人或藥品上市許可持有人對藥品質量承擔主體責任”的理念，也是國際通行做法。但鑒于我國當前藥用輔料和藥包材關聯(lián)審評制度尚處于初期階段，藥用輔料、藥包材企業(yè)小而散亂，質量意識不足，能力參差不齊，藥品制劑注冊申請人或藥品上市許可持有人對藥用輔料和藥包材變更風險評估及供應商質量管理體系審計經驗不足等實際情況，仍需發(fā)布評估藥用輔料、藥包材自身變更對于藥品的影響及風險的技術指導原則或者路徑，以實現(xiàn)政府監(jiān)管、行業(yè)自律、企業(yè)自覺的多維度藥品質量保證體系。