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連續(xù)薄膜包衣工藝因其高生產(chǎn)效率而得到制藥企業(yè)的認可，但由于其在開始與結束期間的損耗較大，限制了被制藥企業(yè)所接受的程度。本文評估了連續(xù)包衣機在包衣均一性及減少產(chǎn)品損耗方面的最新發(fā)展。兩個獨立的研究案例分別代表了兩個不同連續(xù)包衣鍋生產(chǎn)商的最新設計。

 

近年來，水性薄膜包衣系統(tǒng)配方的發(fā)展帶來了包衣效率及薄膜包衣片性能的極大改善。諸如聚乙烯醇等高分子材料已經(jīng)用于開發(fā)全配方的薄膜包衣系統(tǒng)這類包衣系統(tǒng)大大降低包衣液的粘度并帶來比傳統(tǒng)薄膜包衣系統(tǒng)更多的益處，如改善防潮性。這些低粘度配方的重大益處是可以配制高達25% 固含量的混懸液，從而減少總體的包衣時間。低粘性薄膜包衣系統(tǒng)的益處還包括：高效的液滴霧化，更加光滑的包衣片面以及防止包衣過程中的噴嘴堵塞等。要了解這些低粘性包衣配方的全部優(yōu)勢，需說明傳統(tǒng)單批模式包衣鍋的一些局限性。

 

通常，水性薄膜包衣在全部或部分打孔分批式包衣鍋中進行。隨著包衣材料固含量的增加，所需的包衣時間減少。因此，片劑出現(xiàn)在噴霧區(qū)來實現(xiàn)包衣均一性的總體時間將會減少。雖然可以對諸如包衣鍋轉速，噴霧分布及噴霧速率等工藝參數(shù)進行優(yōu)化來減小包衣均勻性的偏差，但對于包衣應用速度仍存在局限性，依然需要足夠的時間將包衣鍋中的所有片劑充分暴露于包衣液中。隨著批量規(guī)模的增長，包衣鍋直徑與片床深度同時增加，同時既定時期內(nèi)與包衣液隔離的片劑數(shù)量也在增長。這是與單批包衣工藝相關的固有限制因素。與單批包衣機相反，連續(xù)包衣機的包衣鍋直徑是傳統(tǒng)包衣機的一半或更小，但包衣鍋長度可長達15 英尺。相應的，包衣片床與實驗室或中試規(guī)模批次包衣鍋更加相近。加長的噴霧區(qū)及淺顯的片床深度確保片劑高頻出現(xiàn)在噴霧區(qū)中。此連續(xù)包衣鍋的構造帶來更快的包衣均勻性，減少包衣時間，并縮短包衣過程中不良熱力學影響及機械損傷。

 

連續(xù)薄膜包衣已存在多年，但由于開始及結束期間潛在的產(chǎn)品損耗而未得到制藥企業(yè)的廣泛認可。在連續(xù)包衣鍋的早期設計中，藥品在開始階段和結束階段包衣鍋中片劑的裝載通常不是均勻包衣，因此要重新加工甚至摒棄部分包衣藥品。對連續(xù)包衣工藝的技術回顧表明，少量的公開數(shù)據(jù)對改善包衣均勻性和減少與生產(chǎn)規(guī)模批量包衣機機械應力相關的缺陷提供支持。連續(xù)包衣機設計上的最新創(chuàng)新表明, 通過片劑/ 膠囊加料的控制機制，可以減少開始及結束階段的產(chǎn)品流失，確保所有片劑/ 膠囊在開始及結束的流程中保持一致的包衣。本文中，進行了2 個案例研究，考察關于包衣均勻性及降低潛在產(chǎn)品流失方面的連續(xù)包衣機設計。

 

表1 批量操作模式及連續(xù)操作模式的工藝參數(shù)

 

案例研究1 ：速釋復合維生素片

 

材料

 

用于試驗的片芯是購于EagleNutritional 的鈣+ 維生素D 片劑（片劑總重量150 mg）。用于研究的包衣系統(tǒng)是卡樂康公司的以聚乙烯醇為成膜材料的歐巴代II (85F- 橙色）配方。這是一個用于藥用及營養(yǎng)品口服固體制劑的全配方水性薄膜包衣系統(tǒng)。歐巴代II 是一種水溶性、pH 值非依賴型的速釋薄膜包衣系統(tǒng)。因為其粘度較低，因此選用這種包衣配方作為連續(xù)包衣的研究對象。試驗中配制20% 的固含量。為幫助評估顏色一致性，選用具有適度覆蓋力的橙色配方。

 

表2 連續(xù)腸溶包衣試驗工藝參數(shù)

 

包衣設備

 

使用O’Hara 型HVCC-3015 連續(xù)包衣機進行2 個包衣試驗。全打孔包衣鍋直徑76.2 cm，長度457.2 cm。包衣機裝配28 把Schlick 型S37 ABC 噴槍。噴槍安裝于2 個獨立歧管，一個從包衣鍋的進料端進入，另一個從包衣鍋的出料端進入，2 個歧管在中間匯合。這種安排提供了包衣鍋全長的噴槍空間并減少了校準、清潔和檢驗移除歧管所需的空間。2 個歧管每個裝配有獨立的Waukesha Lobe 蠕動泵并裝配懸浮液再循環(huán)系統(tǒng)。流向28 個獨立噴槍的包衣液分為8 個獨立的可控區(qū)域。每區(qū)域內(nèi)噴槍的數(shù)量依據(jù)其在包衣鍋中的位置而變化。包衣鍋前部的區(qū)域順序及每區(qū)域內(nèi)的噴槍數(shù)量如下：1a 區(qū)，1 個噴槍；1 區(qū)與2 區(qū)，4 個噴槍；3 區(qū)與4 區(qū)，5 個噴槍；5 區(qū)和6 區(qū)，4個噴槍；6a 區(qū)，1 個噴槍。通過這樣的安排，包衣鍋中不同位置的噴槍可以按要求在整個工藝過程中開啟及關閉。連續(xù)包衣鍋在出料端較低位置也裝有氣動控制檔板，用于將所有片劑裝在包衣鍋內(nèi)，或提升及控制片劑進入包衣鍋出料口的流量。這種控制機制是對早期連續(xù)包衣機技術的提高，可以使片劑的包衣在批量模式或連續(xù)模式下進行。此設備與早期連續(xù)包衣鍋設計的另一個區(qū)別在于包衣鍋內(nèi)部無擋板。包衣鍋中設有防滑條，片劑在包衣鍋中的移動通過片劑輸送速度及包衣鍋的傾斜角度進行控制。

 

批量模式的操作

 

依靠包衣鍋出料端的檔板，包衣鍋通過帶秤履帶式給料機從包衣鍋的進料端裝載片劑，總填充量250 kg。在填充期間以2~3 rpm 的包衣鍋速度輕輕混合片劑，便于片劑在整個包衣鍋長度方向上的運動。謹慎減少未包衣片劑的過度混合，這會導致片劑破裂或損壞。一旦包衣鍋填充完畢，帶秤履帶式給料機停止運行，加熱片劑至目標片床溫度（44~49℃），在此溫度下包衣盤轉速提高，所有的28 個噴槍開始同時噴霧。噴霧持續(xù)至3%（w/w）的包衣重量。完成包衣后，冷卻片劑并從包衣鍋上取出。取出包衣片劑通過移除包衣鍋出料端的擋板及包衣鍋低速轉動（3 rpm）來實現(xiàn)。為使卸載更加快捷，通過輕輕舉起包衣鍋進料端的氣動高度控制器使整個包衣鍋朝下，加快出料速度。

 

連續(xù)包衣模式的操作

 

連續(xù)包衣模式的操作在開始階段如上所述的批量模式操作。一旦整批次達到3% 的目標包衣重量，提升輸出端的檔板，開始卸載包衣片劑。同時，啟動帶秤履帶式給料機，未包衣片劑開始進入包衣鍋的進料端。同時，關閉除包衣鍋進料端第一噴槍區(qū)域外的所有噴槍。然后計算機自動化處理控制系統(tǒng)開始按順序排列，到“開啟”狀態(tài)，隨后的噴槍區(qū)隨著沿包衣鍋長度方向部分包衣片劑的移動而逐漸形成。這種狀態(tài)連續(xù)至所有噴槍發(fā)出噴霧且完全達到連續(xù)包衣模式。控制噴槍的指數(shù)使其與片劑進入包衣機的進料速率相匹配。控制噴霧速率，確保包衣增重與片劑進料速率的目標增重相一致。包衣機的總生產(chǎn)率由帶秤履帶式給料機的設定速率（kg/h）決定。包衣過程的停止，首先需關閉包衣鍋輸出端擋板并且按照啟動流程相反的順序關閉噴槍。此流程的目的是確保所有片劑在啟動階段，連續(xù)階段及停止模式下都能進行均勻的包衣。一旦關閉所有的噴槍，則包衣鍋如以上批量模式所述完成卸載?？刂乒に噮?shù)，保持包衣溫度及其他條件與傳統(tǒng)的非連續(xù)包衣機相似。

 

顏色發(fā)展與顏色一致性測試

 

在批量模式操作中，在試驗期間，每隔一分鐘從包衣鍋中心取出片劑樣本，使用特別設計的采樣器，從包衣鍋輸出端達到包衣盤中心。在連續(xù)操作模式中，在試驗期間每10 min 及片劑卸載期間每一分鐘從包衣鍋出料包衣片中提取樣本。運用儀器檢測這些樣本的顏色發(fā)展及一致性，使用帶有L a b 值色差分析系統(tǒng)的Milton Roy 色差儀。與參考目標的總顏色差異通過運用以下公式計算，采用顏色空間中兩點之間的距離來確定：Δ E = [ ( L × 1 - L × 2 ) ²+ ( a × 1 -a×2)²+(b×1-b×2)²]¹/²]

 

通過片劑ΔE 值的標準偏差來計算包衣的均一性。當ΔE 值＜ 2 時，表明在包衣樣品的顏色與標準樣品的顏色之間無視覺上的差異。以這種光譜測定法來評估顏色發(fā)展和均一性與包衣工藝參數(shù)的相關性是被廣泛認可的 。

 

結果與討論

 

對于僅進行批量模式的試驗，到達3% 包衣增重的總包衣時間為14 min。相應的包衣片劑在視覺上顏色統(tǒng)一，無缺陷。包衣光滑且有光澤。色差值檢測結果表明批量模式時，在少于9 min 的總包衣時間內(nèi)可以達到ΔE 小于2 的目標顏色（實際ΔE 值為0.4）（圖3）。以及約1.9% 的包衣增重。相比之下，以傳統(tǒng)48 英寸直徑的批量包衣機進行的相似實驗（片劑大小，形狀，包衣材料及包衣重量不變的非連續(xù)包衣），顏色均一性只能在40 min 的包衣時間后達到。對于連續(xù)包衣模式的試驗，實現(xiàn)ΔE 值小于2 時的產(chǎn)能可以達到1 300 kg/h（圖2）。在批量模式及連續(xù)操作模式的開始階段，可以比傳統(tǒng)包衣機用更少的時間達到了顏色的均一性。傳統(tǒng)包衣機與連續(xù)包衣機之間的一個重大差異就是片床的深度，傳統(tǒng)包衣機比連續(xù)包衣機的深度大得多。當片床較淺時，片劑更加頻繁的暴露于噴霧區(qū)，片劑不接觸噴霧的時間大幅減少。噴槍數(shù)量的增加以及加長的包衣空間也會在提高包衣均一性方面發(fā)揮作用，提高片床的噴霧分布一致性?？梢缘贸鼋Y論，在這些情況下，采用本研究中所使用的檢測方法，所有的片劑都獲得了充足的包衣，達到了顏色的一致。

 

表3 耐酸性實驗結果

 

案例研究2 ：腸溶礦物油軟膠囊

 

材料

 

實驗用礦物油軟膠囊從Nutra 生產(chǎn)公司購買。用于試驗的包衣系統(tǒng)是紐特麗®，一種基于蘇麗絲（乙基纖維素水分散體，E-7-19040）和NS Enteric®（一種符合食品要求的腸溶包衣材料）的包衣系統(tǒng)， 均用卡樂康公司提供。紐特麗® 是一種為滿足歐洲，美國及其他北美洲地區(qū)的膳食補充劑、營養(yǎng)品及中草藥產(chǎn)品的監(jiān)管要求而特別設計的水性腸溶包衣系統(tǒng)。根據(jù)歐盟委員會指導意見2006/52/，乙基纖維素被允許在美國和歐洲的膳食補充劑中使用。NS Enteric® 與蘇麗絲的比率可以自由變化以滿足特別的釋放及加工工藝限制。在此項研究中，蘇麗絲與NS Enteric® 按照85:15 的比例混合使用。包衣液按照10% 固含量配制，將NS Enteric 粉末溶于水中60 min，然后將蘇麗絲添加到分散液中。包衣液在噴霧之前持續(xù)攪拌30 min。

 

包衣設備

 

使用托馬斯公司的連續(xù)包衣系統(tǒng)進行3 個腸溶包衣試驗。這種全打孔包衣鍋的直徑61.0 cm，長405.4 cm。包衣機裝配有模塊化噴霧桿, 包含24 個獨立控制的Schlick ABC 噴槍。連續(xù)包衣鍋在出料端裝配氣動控制擋板，阻止包衣底物在裝載及包衣的初步階段滑出包衣鍋。

 

 

開始及結束階段

 

包衣鍋通過帶秤履帶式給料機從包衣鍋的進料端裝載軟膠囊，總填充量為95 kg。在填充期間以2~3 rpm 的鍋轉速輕輕混合膠囊，一旦包衣鍋填充完成，將軟膠囊加熱至目標片床溫度（30~33℃），在此溫度點上包衣鍋轉速提高，距離包衣鍋輸出端最近的噴槍開始噴霧。當距離包衣鍋輸出端最近的軟膠囊獲得了必要的包衣（按照包衣總量的一部分計算），并排的鄰近噴槍開始噴霧。按照噴槍的排列順序陸續(xù)開始噴霧，直至包衣鍋輸出端的軟膠囊被完全包衣（3.5%~4.0% 包衣重量）， 包衣鍋剩余部分的軟膠囊開始進入連續(xù)包衣模式，包衣鍋中剩余的軟膠囊可以得到的同等包衣增重。這種開始模式通過電腦自動化控制。在開始模式的結束階段，啟動包衣機輸出端的氣動控制桿，使完全包衣的軟膠囊進入包衣機的出料區(qū)域。同時，自動帶秤履帶式給料機開始將未包衣軟膠囊引入包衣進料端。結束流程，是將開始流程顛倒過來。停止運行帶秤履帶式給料機同時關閉包衣鍋輸出端，按開始階段的顛倒順序關閉噴槍。開始及結束流程的目的是確保所有軟膠囊在開始階段，連續(xù)加工階段及結束階段能夠得到同等的包衣。包衣機生產(chǎn)效率由帶秤履帶式給料機將軟膠囊引入包衣機的設定速率（kg/h）決定。調整噴霧速率，確保與軟膠囊進料速率相匹配。各試驗中，包衣增重達到目標的3.5%~4.0% 時（表2），生產(chǎn)效率在130~200 kg/h 范圍內(nèi)。關于包衣風量的設定，應注意到該設備的典型風量設定應為10 000 cfm。每隔5 min從包衣鍋出料端取出包衣樣品，進行腸溶性能評估。其余樣本在試驗完成后從包衣藥品最終產(chǎn)品中取出。

 

腸溶崩解測試

 

測試所有包衣軟膠囊樣本在人工胃液（SGF) 中的腸溶保護特性。使用美國藥典（USP）701 方法中的6 管崩解儀。將軟膠囊暴露于人工胃液60 min，然后從崩解儀中取出，檢測樣品破裂、變形、泄漏或缺陷等跡象。雖然沒有標準要求礦物油軟膠囊需要耐受人工腸液的時間，但是暴露于人工胃液60 min通常適用于腸溶包衣膳食補充劑產(chǎn)品，如魚油軟膠囊等?？顾釋嶒炌瓿珊?，將各樣本轉移到人工腸液并記錄軟膠囊完全崩解的時間。此試驗的目的是確保包衣材料及軟膠囊會在高pH 值介質中完全崩解，崩解籃內(nèi)無殘留物的時間小于60 分鐘。

 

穩(wěn)定性測試

 

試驗2 中腸溶包衣軟膠囊樣本以鋁箔密封在250 mL 高密度聚乙烯瓶包裝中（每瓶50 粒軟膠囊）。將瓶子儲存于40℃ /75%RH 與30℃ /65%RH 條件下的3 個月。人工胃液與人工腸液的崩解實驗于1 個月與3 個月時間點取樣進行，肉眼檢查軟膠囊的泄漏及變形跡象。

 

 

結果與討論

 

3 個試驗中各試驗的包衣過程未出現(xiàn)問題。將軟膠囊暴露于高溫下會軟化外殼，使包衣均勻變得困難。在3 個試驗中，成功保持加工工藝的溫度，確保軟膠囊不會暴露于高于35℃。實驗得到的腸溶包衣軟膠囊外觀統(tǒng)一，無視覺上的缺陷。3 個樣本在人工胃液中檢測60 min 后，保持完整無缺，無破裂或變形跡象。3 個樣品在人工腸液中的崩解時間小于60 min，表明3 個實驗中的所有樣本符合崩解測試的要求（表3和4）。不管是選自連續(xù)包衣過程中的樣品還是出料后提取出來的樣品，當包衣重量低達3.5% 的時候，所有樣品可以實現(xiàn)穩(wěn)健的腸溶功能。此實驗結果表明紐特麗包衣的均勻性良好，因為未包衣或部分包衣的軟膠囊在人工胃液中會迅速失敗并變形。這與早期連續(xù)薄膜包衣工藝中的結果相反，早期連續(xù)包衣需要將設備運行開始階段和結束階段的樣品摒棄。

 

穩(wěn)定性測試結果

 

在兩種加速的儲存條件下，腸溶包衣軟膠囊樣本保持了對人工胃液的抵抗力，在人工腸液中的崩解時間未受影響（表5）。

 

小結

 

速釋及腸溶試驗的結果都表明連續(xù)包衣工藝能夠應用水性薄膜包衣，并且包衣均一性得到顯著改善。在速釋歐巴代II 包衣應用中，連續(xù)包衣可以比傳統(tǒng)包衣機更快的達到顏色一致。同樣，在軟膠囊上成功應用重量較低的功能性包衣進一步證實了這些觀察結果。經(jīng)改良的連續(xù)包衣機設計成功地解決了產(chǎn)品在開始及結束階段的損耗問題。低粘性速釋薄膜包衣配方開發(fā)的最新進展為這些連續(xù)薄膜包衣提供了適合的包衣系統(tǒng)。