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【摘要】目的：從總體思路、研究方法、安全性評(píng)估及閾值等方面探討化學(xué)藥品注射劑可提取物、浸出物雜質(zhì)評(píng)估和控制的一般考慮，為相關(guān)研究人員提供參考。方法：根據(jù)我國已發(fā)布的相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則以及當(dāng)前國際通行的技術(shù)要求，結(jié)合技術(shù)審評(píng)過程中發(fā)現(xiàn)和總結(jié)的若干典型案例進(jìn)行分析。結(jié)果與結(jié)論：注射劑中浸出物雜質(zhì)所引入的風(fēng)險(xiǎn)是由接觸時(shí)間、接觸條件、制劑和材料特性等各種因素綜合決定的。研究者應(yīng)結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況，制定適宜的評(píng)估和控制策略。

 

雜質(zhì)研究是藥品研發(fā)的一項(xiàng)重要內(nèi)容，藥品中的雜質(zhì)來源既包括與藥物結(jié)構(gòu)相關(guān)的各類“內(nèi)源性”雜質(zhì)，例如工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)等，也包括由外界引入的“外源性”雜質(zhì)，例如生產(chǎn)過程中所用的試劑、溶劑、催化劑殘留等，以及從藥品生產(chǎn)所用塑料組件系統(tǒng)、包裝系統(tǒng)和臨床給藥裝置中引入的浸出物雜質(zhì)等。各類雜質(zhì)來源、化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化特性等不同，雜質(zhì)分析測試方法以及安全性評(píng)估的思路不同，故而不同類型的雜質(zhì)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所制定的控制策略也存在差異。

 

人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)（International Coordinating Committee on Technical Requirements for Registration of Drugs for Human Use，ICH）已發(fā)布了一系列雜質(zhì)相關(guān)的指導(dǎo)原則，包括原料藥和制劑的有關(guān)物質(zhì)（ICH Q3A、Q3B）、殘留溶劑（ICH Q3C）、元素雜質(zhì)（ICH Q3D）和致突變雜質(zhì)（ICH M7）等。對(duì)于可提取物和浸出物雜質(zhì)目前尚沒有國際協(xié)調(diào)統(tǒng)一的技術(shù)指導(dǎo)原則。ICH正在起草藥品可提取物和浸出物雜質(zhì)評(píng)估和控制的指導(dǎo)原則（ICH Q3E），根據(jù)官方網(wǎng)站公布的概念性文件，該指導(dǎo)原則將對(duì)可提取物和浸出物雜質(zhì)研究與評(píng)估的總體原則、安全性評(píng)估原則、化學(xué)測試方法以及上市后變更管理等內(nèi)容進(jìn)行討論和協(xié)調(diào)[1]。

 

根據(jù)我國已發(fā)布的可提取物和浸出物雜質(zhì)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則以及當(dāng)前國際通行的技術(shù)要求，本文從總體思路、研究方法、安全性評(píng)估及閾值等方面探討了化學(xué)藥品注射劑可提取物和浸出物雜質(zhì)評(píng)估和控制的一般考慮，并列舉了技術(shù)審評(píng)過程中發(fā)現(xiàn)和總結(jié)的若干典型案例，為相關(guān)研究人員提供參考。

 

需指出的是，本文中所述的可提取物和浸出物研究屬于藥品相容性研究的一個(gè)部分，關(guān)于相容性研究所包含的其他內(nèi)容，如組件系統(tǒng)性能或功能性變化、組件系統(tǒng)與藥物的相互作用、組件系統(tǒng)對(duì)活性成分或功能性輔料的吸附作用等未包括在本文討論的范圍內(nèi)。

 

一、研究思路

 

作為藥品相容性研究的主要內(nèi)容之一，可提取物和浸出物雜質(zhì)的研究與評(píng)估一直是多年來各國藥品監(jiān)管部門高度關(guān)注的問題。可提取物雜質(zhì)一般是指在適當(dāng)?shù)娜軇┖吞崛l件下，從藥品包裝系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝（如藥品生產(chǎn)所用塑料組件系統(tǒng)）以及給藥器具等組件系統(tǒng)中提取得到的化學(xué)物質(zhì)；浸出物雜質(zhì)一般是指從上述組件系統(tǒng)中遷移或因此而產(chǎn)生并進(jìn)入至藥品中的化學(xué)物質(zhì)。這類物質(zhì)包含組件系統(tǒng)所用材料的單體及各類添加劑（如填充劑、增塑劑、抗氧化劑、著色劑等）、滅菌殘留劑、溶劑以及相關(guān)潛在的降解產(chǎn)物等。藥品中的浸出物雜質(zhì)一方面可能因?yàn)樽陨矶拘远鹚幤返陌踩詥栴}，另一方面也可能與藥品發(fā)生相互作用從而影響藥品的有效性，均可能造成對(duì)患者的危害。

 

自20世紀(jì)80年代提出藥品與包裝系統(tǒng)相容性概念以來，30余年來隨著相關(guān)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，制藥工業(yè)界和藥品監(jiān)管部門對(duì)于可提取物和浸出物雜質(zhì)的認(rèn)識(shí)也在不斷提升。相較于早期的各類探索性研究，目前已逐步形成了一種基于風(fēng)險(xiǎn)、基于科學(xué)、基于數(shù)據(jù)的評(píng)估和控制理念。

 

浸出物雜質(zhì)所引入的風(fēng)險(xiǎn)主要由藥品的給藥途徑、患者健康狀況、治療周期、制劑劑型及處方組成、組件系統(tǒng)所用材料及添加劑種類、組件系統(tǒng)與藥品/中間體藥液的接觸時(shí)間和條件等諸多因素綜合決定。對(duì)于注射劑而言，其給藥后將直接接觸人體組織/器官或進(jìn)入血液系統(tǒng)，相比口服給藥途徑引入的安全性風(fēng)險(xiǎn)較高。同時(shí)，部分注射劑處方中含有一些功能性的輔料（如有機(jī)溶劑、增溶劑、pH調(diào)節(jié)劑等），很可能促進(jìn)浸出物雜質(zhì)的遷移，導(dǎo)致藥品與組件系統(tǒng)發(fā)生相互作用的可能性增加。因此，注射劑中的浸出物雜質(zhì)對(duì)于患者用藥安全引入的整體風(fēng)險(xiǎn)較高。

 

然而，由于接觸時(shí)間、接觸條件、藥液特性等等各方面因素的不同，來自于包裝系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝（以塑料組件系統(tǒng)為主）以及給藥輸注器具的浸出物雜質(zhì)所引入的風(fēng)險(xiǎn)也不盡相同，因此，研究者應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況，選擇適宜的研究、評(píng)估和控制策略。

 

1.1 包裝系統(tǒng)

 

在藥品的生產(chǎn)、貯藏、運(yùn)輸、臨床使用等各個(gè)階段，包裝系統(tǒng)與藥品的接觸時(shí)間最長，浸出物雜質(zhì)遷移至制劑的可能性也相對(duì)而言最高。美國和歐洲的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)分別于1999年、2005年發(fā)布了包裝系統(tǒng)相容性研究相關(guān)的指南，提出了相容性研究的概念和進(jìn)行相容性研究的要求[2-3]，而針對(duì)相容性研究具體的技術(shù)要求以及與之相關(guān)的安全性評(píng)估等問題的最佳實(shí)踐理念則是隨后由美國產(chǎn)品質(zhì)量研究學(xué)會(huì)（Product Quality Research Institute，PQRI）等行業(yè)協(xié)會(huì)提出[4-5]。

 

我國藥品監(jiān)管部門一直高度關(guān)注對(duì)藥品包裝的監(jiān)管，自1980 年《藥品包裝管理辦法》發(fā)布實(shí)施，至2019年《國家藥監(jiān)局關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》要求藥品包裝系統(tǒng)實(shí)施備案登記制度，我國對(duì)藥品包裝的監(jiān)管要求不斷提升并逐步與國際接軌。與此同時(shí)，結(jié)合不斷發(fā)展的國際通行技術(shù)要求，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局自2002年起逐步建立并完善了藥包材的質(zhì)量體系，其發(fā)布的《藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》（YBB00142002）首次簡明扼要地提出了相容性研究的基本要求。2012年起根據(jù)不同材料的特點(diǎn)，陸續(xù)發(fā)布了一系列包材相容性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，例如《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2012年）、《化學(xué)藥品與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2015年）、《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2018年）等[6-9]，對(duì)不同材質(zhì)的藥品包裝分別制定了詳細(xì)的相容性研究指南。

 

上述指導(dǎo)原則闡明了對(duì)于包裝系統(tǒng)可提取物和浸出物雜質(zhì)研究的總體思路，即首先確定直接接觸藥品的包裝組件；了解分析其材料組成及制備工藝，包裝組件與藥品的接觸方式、接觸條件以及制劑生產(chǎn)過程等信息；結(jié)合不同材料的特性進(jìn)行提取試驗(yàn)，對(duì)可提取物進(jìn)行初步風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并預(yù)測潛在浸出物雜質(zhì)；最后進(jìn)行浸出試驗(yàn)并對(duì)浸出物水平進(jìn)行安全性評(píng)估。通常情況下，浸出試驗(yàn)應(yīng)參考制劑的加速及長期穩(wěn)定性試驗(yàn)進(jìn)行考察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置，長期試驗(yàn)通常會(huì)繼續(xù)積累數(shù)據(jù)直至貨架期，以觀察浸出物的變化趨勢(shì)。

 

1.2 生產(chǎn)工藝（以塑料組件系統(tǒng)為主）

 

對(duì)于由生產(chǎn)工藝所用的設(shè)備、管路、濾器、密封件、配液袋等引入的浸出物雜質(zhì)，其研究最早開始于注射劑生產(chǎn)過程中除菌過濾器的驗(yàn)證，在各國發(fā)布的無菌工藝驗(yàn)證相關(guān)指導(dǎo)原則中均對(duì)過濾器的相容性研究提出了要求，對(duì)過濾器中可提取物和浸出物雜質(zhì)的評(píng)估和控制思路主要是參照包裝系統(tǒng)相容性的相關(guān)要求[10-11]。2016年美國藥典論壇（United States Pharmacopoeia Forum，USP PF）發(fā)布了<665>化學(xué)藥品和生物藥品生產(chǎn)所用的塑料材料、組件和系統(tǒng)，以及<1665>化學(xué)藥品和生物藥品生產(chǎn)所用的塑料材料、組件和系統(tǒng)的表征征求意見稿，主要討論了藥品生產(chǎn)過程中所用的塑料組件和系統(tǒng)的材料表征、選擇和安全性評(píng)估等內(nèi)容，并提出基于風(fēng)險(xiǎn)來開展可提取物和浸出物雜質(zhì)的研究[12-13]。目前USP PF仍在持續(xù)對(duì)這2章通則進(jìn)行討論和修訂。

 

2020年，為了配合化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作的開展，規(guī)范化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)的相容性研究，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術(shù)指南》，該指南明確主要適用的對(duì)象包括化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)過程中直接接觸液體的管路類、過濾器類、密封件類、配液袋類等塑料組件系統(tǒng)。該指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)，制劑生產(chǎn)企業(yè)在選擇組件系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)全面了解所用組件系統(tǒng)的材質(zhì)及其表征、相關(guān)的生產(chǎn)工藝及條件等信息，基于組件系統(tǒng)類型、液體特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝、制劑產(chǎn)品質(zhì)量概況等多個(gè)維度進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果開展相應(yīng)的相容性研究工作[14]。由于藥品/藥液與塑料組件大多為一次性/一過性接觸，相比藥品包裝而言接觸時(shí)間明顯較短，且單位接觸面積明顯較少，故一般情況下風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)更低。多數(shù)情況下可基于提取研究的結(jié)果，從制劑安全性風(fēng)險(xiǎn)以及對(duì)制劑質(zhì)量潛在的不良影響等方面評(píng)估潛在浸出物的風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。若提取研究檢出了含量較高、檢測靈敏度低或毒性較高的物質(zhì)，且仍打算繼續(xù)使用相關(guān)組件時(shí)，則考慮開展浸出研究以提供合理的支持性依據(jù)。

 

1.3 給藥輸注器具

 

注射劑的給藥輸注器具是指能將容器內(nèi)的液體，特別是藥液輸入患者血管或注入人體的一類醫(yī)療器械，包括一次性使用輸液器、一次性使用輸液連接管路和注射裝置等。該類產(chǎn)品臨床使用時(shí)會(huì)與藥物、人體發(fā)生直接接觸，一方面輸注器具對(duì)藥物的吸附可能導(dǎo)致對(duì)臨床治療效果的影響（特別是低劑量藥物或治療窗窄的藥物），另一方面輸注器具中浸出物雜質(zhì)可遷移至藥物中造成影響輸注質(zhì)量或安全性方面的潛在風(fēng)險(xiǎn)。目前根據(jù)醫(yī)療器械監(jiān)管的國內(nèi)外通行技術(shù)要求，給藥輸注器具應(yīng)進(jìn)行與藥品的相容性研究和相關(guān)安全性評(píng)價(jià)，相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和標(biāo)準(zhǔn)包括如ISO 10993、GB/16886 醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)、《醫(yī)療器械已知可瀝濾物測定方法驗(yàn)證及確認(rèn)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等[15-17]?？傮w而言，輸注器具與藥物的相容性相較于藥品與包裝系統(tǒng)相容性，雖然在具體的研究內(nèi)容和研究方法上存在一定的差異，但在總體研究和評(píng)價(jià)思路上具有相通之處。由于輸注器具會(huì)用于多種不同類型藥物的輸注，不同類型的藥物對(duì)浸出物雜質(zhì)產(chǎn)生的遷移能力影響也各不相同，因此相關(guān)指導(dǎo)原則建議一般優(yōu)先選用極限提取或加嚴(yán)提取的方式，最大程度模擬臨床最惡劣條件下的浸提環(huán)境，同時(shí)還應(yīng)考慮最長輸注時(shí)間、輸注溫度等各種可能影響因素[18-19]。

 

鑒于在醫(yī)療器械監(jiān)管體系下已對(duì)給藥輸注器具與藥物的相容性和安全性提出了要求，從注射劑研發(fā)的角度評(píng)估源自給藥輸注器具的可提取物和浸出物雜質(zhì)時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)結(jié)合注射劑自身特點(diǎn)，如稀釋配伍后藥液的酸性、堿性、脂溶性、是否含有增溶劑等性質(zhì)，基于風(fēng)險(xiǎn)酌情考慮開展輸注器具中可提取物和浸出物雜質(zhì)研究。例如，處方中含有大量增溶劑的藥物應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注采用含雙（2-乙基己基）鄰苯二甲酸酯[Di-(2-ethylhexyl)Phthalate，DEHP]的PVC材質(zhì)輸注器具給藥時(shí)，因DEHP浸出可能引入的安全性風(fēng)險(xiǎn)；又如，當(dāng)稀釋配伍后的藥液是成分簡單、pH溫和的水性溶液，輸注時(shí)間相對(duì)較短，溫度相對(duì)溫和時(shí)，輸注器具中相關(guān)物質(zhì)遷移至藥液的風(fēng)險(xiǎn)較低，則在相容性研究時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注藥液自身穩(wěn)定性、藥物吸附等方面的考察，對(duì)于可提取物和浸出物雜質(zhì)則可能無需再開展試驗(yàn)。

 

二、可提取物和浸出物雜質(zhì)的研究

 

在我國已發(fā)布的多個(gè)相容性指導(dǎo)原則中，對(duì)于如何開展提取和浸出研究已有了清晰的建議。對(duì)于待評(píng)估的組件系統(tǒng)，應(yīng)首先盡量了解其所用材料的具體成分、添加劑種類及含量（或含量限度）以及關(guān)鍵的工藝信息（如混煉、滅菌、硅化工藝等）?；诮M件系統(tǒng)相關(guān)信息，結(jié)合制劑處方以及生產(chǎn)工藝的特性，進(jìn)行提取試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，包括選擇適宜的提取介質(zhì)、提取方式，并采用合理的方法進(jìn)行檢測。方法靈敏度通常應(yīng)符合分析評(píng)價(jià)閾值（Analysis Evaluation Threshold，AET）的相關(guān)要求。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果獲得的可提取物信息來預(yù)測潛在的浸出物。一般情況下，對(duì)于不超過AET的可提取物，可認(rèn)為其導(dǎo)致的安全性風(fēng)險(xiǎn)小，在后續(xù)浸出物研究中可省略；對(duì)于超過AET的可提取物，需進(jìn)行鑒別或結(jié)構(gòu)確認(rèn)以及半定量分析，若分析認(rèn)為該提取物無特殊安全性風(fēng)險(xiǎn)或不含警示結(jié)構(gòu)，且換算最大日攝入量低于界定閾值（Qualification Threshold，QT），則也可在后續(xù)浸出物研究中省略。如不符合上述情形，則應(yīng)在后續(xù)的浸出研究中進(jìn)行該提取物的研究，所用檢測方法應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的驗(yàn)證[20-21]。

 

由于涉及的組件系統(tǒng)所用材料、添加劑以及工藝均較為復(fù)雜，大多數(shù)情況下浸出物可能在微量甚至痕量的分析水平，故科學(xué)地開展提取和浸出研究對(duì)于經(jīng)驗(yàn)相對(duì)缺乏的研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)來說是具有一定挑戰(zhàn)的。在實(shí)際審評(píng)工作中也發(fā)現(xiàn)了一些典型的問題，以下分別列舉了包裝系統(tǒng)、塑料生產(chǎn)組件以及輸注器具的部分代表性案例，并總結(jié)了需重點(diǎn)關(guān)注的問題，供研究者參考。

 

2.1 案例1：包裝系統(tǒng)

 

某制劑為含有約20%卵磷脂、15%大豆油、5%乙醇的微乳注射劑，直接接觸藥液的包裝為中硼硅玻璃瓶和溴化丁基橡膠塞。在膠塞的相容性研究報(bào)告中，委托研究機(jī)構(gòu)僅列出了包裝名稱、制劑處方中的輔料名稱，選擇pH3酸性緩沖液、pH10堿性緩沖液以及100%乙醇3種溶劑作為提取介質(zhì)。結(jié)果顯示，提取研究未檢出超過AET（以界定閾值QT 5μg·d-1計(jì)算）的有機(jī)物、半揮發(fā)物，未檢出多環(huán)芳烴類/N-亞硝胺類/巰基苯并噻唑，檢出4個(gè)易揮發(fā)小分子烷烴類，但遠(yuǎn)低于安全限度。最終基于常規(guī)研究經(jīng)驗(yàn)選擇抗氧劑1010進(jìn)行浸出研究，結(jié)果顯示加速6個(gè)月樣品中未檢出抗氧劑1010。研究報(bào)告中未提供任何典型圖譜。

 

存在問題：①未明確包裝所用材料、添加劑及工藝相關(guān)信息，未明確制劑處方組成的詳細(xì)信息，無法為所選擇的提取介質(zhì)、提取方式提供合理的依據(jù)。本品處方中含有一定量的非極性成分（卵磷脂、大豆油），會(huì)導(dǎo)致橡膠密封件一定程度的溶脹，促進(jìn)彈性體中可提取物的溶出，因此僅采用水性介質(zhì)、100%乙醇并未很好地模擬制劑的實(shí)際提取能力。②由于材料及添加劑信息的缺失、提取試驗(yàn)設(shè)計(jì)的不合理、AET值計(jì)算錯(cuò)誤[不應(yīng)采用界定閾值QT進(jìn)行計(jì)算，應(yīng)采用安全性閾值（Safety Concern Threshold，SCT）1.5μg·d-1計(jì)算]，導(dǎo)致所選擇的潛在浸出物抗氧劑1010及其分析結(jié)果缺乏合理的支持性依據(jù)。③本品制劑處方相對(duì)較為復(fù)雜，對(duì)于浸出研究所用的關(guān)鍵定量方法未提供典型圖譜來進(jìn)一步證實(shí)方法學(xué)驗(yàn)證符合相關(guān)要求。

 

評(píng)價(jià)：① 提取試驗(yàn)的目的是預(yù)測組件系統(tǒng)中可能的遷出物質(zhì)，通常選擇與制劑具有相似理化性質(zhì)的提取溶劑，同時(shí)為了盡可能多地獲取可提取物信息，通常選擇比制劑滅菌、貯藏條件等更為劇烈的提取條件。同時(shí)也應(yīng)注意提取條件不能太過劇烈，以避免過度提取導(dǎo)致可提取物完全不能反映浸出物的情況?？紤]到本品處方浸出能力較強(qiáng)，風(fēng)險(xiǎn)較高，建議收集材料組成、牌號(hào)、添加劑及加工助劑信息（如穩(wěn)定劑、抗氧化劑、增塑劑等）、清洗滅菌等工藝信息，在此基礎(chǔ)上根據(jù)制劑處方特點(diǎn)設(shè)計(jì)更加合理的提取試驗(yàn)。② AET值應(yīng)根據(jù)安全性閾值SCT進(jìn)行計(jì)算，其結(jié)果對(duì)提取研究方法的選擇、提取研究結(jié)果的分析至關(guān)重要，原則上超過AET的可提取物和/或浸出物均須進(jìn)行鑒定和安全性評(píng)估。如果經(jīng)過評(píng)估未表現(xiàn)出特殊安全性風(fēng)險(xiǎn)或含有警示結(jié)構(gòu)等風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才可采用QT進(jìn)行評(píng)估。③ 浸出試驗(yàn)的難點(diǎn)在于在不同藥物制劑的復(fù)雜背景下所用的分析方法應(yīng)能夠可靠地進(jìn)行定性定量研究，因此應(yīng)對(duì)檢測方法進(jìn)行規(guī)范的方法學(xué)驗(yàn)證，包括如專屬性、檢測限、定量限、準(zhǔn)確度、精密度、耐用性等。必要時(shí)，例如對(duì)于處方組成復(fù)雜的制劑或者對(duì)靈敏度要求較高的大容量注射劑，建議提供典型圖譜。

 

2.2 案例2：塑料生產(chǎn)組件

 

某制劑為常規(guī)凍干粉針劑，處方組成較為簡單，僅含原料藥、甘露醇和pH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉，中間體藥液配置溫度40 ℃，pH 6.5~7.5。在生產(chǎn)組件相容性研究報(bào)告中，委托研究機(jī)構(gòu)評(píng)估本品相容性風(fēng)險(xiǎn)為2級(jí)，中風(fēng)險(xiǎn)，參照相關(guān)指導(dǎo)原則選擇50%乙醇作為提取介質(zhì)。結(jié)果顯示，通過與常見可提取化學(xué)物質(zhì)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行比對(duì)，認(rèn)為可提取物包含2-巰基苯并噻唑、多環(huán)芳烴類，檢測水平換算成最大日攝入量后低于各物質(zhì)的PDE值，研究者說明上述可提取物均來自于密封墊片，與藥液實(shí)際接觸面積很低，認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)在可接受范圍內(nèi)。

 

存在問題：申報(bào)資料未提供組件系統(tǒng)材料的法規(guī)符合性聲明、特殊關(guān)注物質(zhì)的聲明或承諾（如添加劑種類、用量限度符合性等），導(dǎo)致提取研究盲目照搬包材相容性的思路和經(jīng)驗(yàn)，一方面忽略了硅膠管等特定的塑料生產(chǎn)組件中可能引入的小分子環(huán)硅氧烷類、金屬鉑等物質(zhì)的研究；另一方面還選擇了含有2-巰基苯并噻唑等慎用添加劑的組件系統(tǒng)，可能引入安全性風(fēng)險(xiǎn)。

 

評(píng)價(jià)：對(duì)于組件系統(tǒng)信息的收集是產(chǎn)品開發(fā)早期便應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的工作，因?yàn)榛谶@些信息可以對(duì)所選組件系統(tǒng)潛在浸出物的安全性進(jìn)行早期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，判斷材料、添加劑等是否符合安全性相關(guān)要求，避免有毒有害材料和添加劑的使用，從而實(shí)現(xiàn)從源頭控制風(fēng)險(xiǎn)，降低研發(fā)后期或上市后才顯現(xiàn)出來的安全性風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)這些信息也對(duì)提取和浸出研究提供了重要的指導(dǎo)，可有效避免過度研究，也可保證不遺漏重點(diǎn)關(guān)注物質(zhì)的研究。

 

2.3 案例3：給藥輸注器具

 

制劑1：某制劑為含有大量吐溫80增溶劑，以乙醇為溶劑的注射液，考察了與不同材質(zhì)的輸注器具（多層聚烯烴袋、低密度聚乙烯袋、含DEHP的PVC袋和玻璃瓶）、不同輸注管路（含與不含DEHP的PVC、聚氨酯和聚乙烯，配備0.22 μm過濾器）、不同種類配伍溶液、不同濃度以及不同溫度的藥液在48小時(shí)貯存、2小時(shí)動(dòng)態(tài)輸注時(shí)遷移至藥液中的浸出物雜質(zhì)，結(jié)果顯示，30 ℃48小時(shí)放置后PVC袋中藥液DEHP浸出量超過可接受的安全限度，30 ℃2小時(shí)動(dòng)態(tài)輸注后含與不含DEHP的PVC輸注管路中DEHP浸出量水平遠(yuǎn)低于可接受限度。因此，在說明書中明確，不建議與PVC/DEHP袋包裝的藥液進(jìn)行配伍使用，允許使用聚乙烯、PVC材質(zhì)的輸注器進(jìn)行輸注。由于產(chǎn)生明顯吸附，不建議使用聚氨酯類輸注器。

 

制劑2：某制劑稀釋配伍后藥液組成簡單，僅含原料藥、pH調(diào)節(jié)劑、pH緩沖劑，pH 7.0~8.0。委托研究機(jī)構(gòu)對(duì)不同廠家、不同規(guī)格、不同包裝形式的配伍稀釋液、一次性使用輸注器、一次性無菌注射器以及連接管均進(jìn)行了提取試驗(yàn)，考察了30種元素雜質(zhì)和30種抗氧劑、DEHP等潛在可提取物，結(jié)果未見安全性風(fēng)險(xiǎn)。但未對(duì)藥液自身穩(wěn)定性進(jìn)行考察，如有關(guān)物質(zhì)、含量、可見異物、不溶性微粒等。

 

評(píng)價(jià)：① 制劑1屬于具有較高浸出風(fēng)險(xiǎn)的制劑，評(píng)估與輸注器具的相容性與患者臨床使用的安全性密切相關(guān)，需合理設(shè)計(jì)稀釋配伍試驗(yàn)，盡可能模擬臨床使用時(shí)涉及的最差情形（如不同材質(zhì)的輸注器具，藥液放置的不同溫度及時(shí)間，光照的影響等），基于研究結(jié)果在說明書中進(jìn)行相應(yīng)的指示，確保臨床使用的安全性。② 制劑2屬于浸出風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低的制劑，評(píng)估與輸注器具相容性時(shí)應(yīng)重點(diǎn)評(píng)估藥液自身穩(wěn)定性，對(duì)于可提取物和浸出物雜質(zhì)則應(yīng)避免過度研究。

 

三、安全性評(píng)估及閾值

 

對(duì)于各類浸出物雜質(zhì)的安全性評(píng)估主要包括以下幾個(gè)環(huán)節(jié)：（1）首先確認(rèn)是否可獲得浸出物雜質(zhì)特定的每日允許暴露量（Permissible DailyExposure，PDE）數(shù)據(jù)?？赏ㄟ^文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫查詢浸出物的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，并按照ICH Q3C中采用的計(jì)算公式進(jìn)行PDE值的計(jì)算。需指出的是，需關(guān)注浸出物毒性非常強(qiáng)的情形，如亞硝胺類、多環(huán)芳烴類或2-巰基苯并噻唑類等，應(yīng)根據(jù)特定的毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)來設(shè)定相應(yīng)的可接受限度。（2）當(dāng)無法獲得PDE值時(shí)（缺少毒性資料且未采用浸出物開展毒理學(xué)研究），可根據(jù)安全性閾值SCT、界定閾值QT進(jìn)行浸出物雜質(zhì)的安全性評(píng)估。當(dāng)浸出物每日攝入量不超過SCT時(shí)，致癌毒性和非致癌毒性的擔(dān)憂均可忽略，一般無需進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估；當(dāng)浸出物每日攝入量大于SCT且小于QT時(shí)，應(yīng)選擇降低浸出物水平至SCT以下，或確認(rèn)浸出物雜質(zhì)不含警示結(jié)構(gòu)時(shí)按照QT進(jìn)行控制；當(dāng)浸出物每日攝入量大于QT時(shí)，應(yīng)選擇降低浸出物水平至QT以下或進(jìn)行浸出物的安全性界定。目前對(duì)于注射液的可提取物和浸出物雜質(zhì)評(píng)估，國際通行的技術(shù)要求采用SCT（1.5 μg·d-1）和QT（5 μg·d-1，非致突變雜質(zhì)）作為其評(píng)估閾值[22-23]。需說明的是，PQRI在2013年發(fā)布的報(bào)告中建議注射劑QT值執(zhí)行5μg·d-1（致敏性/刺激性物質(zhì)）和50 μg·d-1（按Cramer分類的一般毒性物質(zhì)）兩級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，但同時(shí)也應(yīng)該關(guān)注，在2020年公開的PQRI注射劑及眼用制劑工作組會(huì)議資料中指出，由于Cramer分類所引用的數(shù)據(jù)具有一定局限性，單獨(dú)由Cramer分類來界定注射劑中的雜質(zhì)安全性缺乏合理性[24]。

 

雖然相關(guān)指導(dǎo)原則中已明確了安全性評(píng)估的原則，但是在實(shí)際審評(píng)過程中仍發(fā)現(xiàn)了若干問題，包括如① PDE值計(jì)算方式不規(guī)范，引用的無毒性反應(yīng)劑量值系從某實(shí)驗(yàn)室研究性質(zhì)的單一動(dòng)物口服途徑數(shù)據(jù)得來，數(shù)據(jù)可參考性較差。② 在沒有合理依據(jù)的情況下，簡單地根據(jù)浸出物雜質(zhì)含有的某些官能團(tuán)來進(jìn)行Cramer分類，并進(jìn)行相應(yīng)的控制。③參照ICH M7對(duì)不同治療周期的致突變雜質(zhì)控制采用不同的毒理學(xué)關(guān)注閾值（如小于1個(gè)月治療周期時(shí)TTC放寬至120 μg·d-1），對(duì)于浸出物雜質(zhì)的SCT也根據(jù)不同治療周期進(jìn)行了閾值的調(diào)整（如小于1個(gè)月治療周期時(shí)SCT放寬至120 μg·d-1）。

 

建議研究者重視毒理學(xué)數(shù)據(jù)來源和質(zhì)量的可靠性，盡量選擇官方或行業(yè)均認(rèn)可的報(bào)告、文獻(xiàn)，盡量選擇對(duì)應(yīng)給藥途徑獲得的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，對(duì)于不同文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果存在差異時(shí)，應(yīng)選擇相對(duì)保守、可行的數(shù)據(jù)。此外，目前針對(duì)浸出物雜質(zhì)是否可參照Cramer分類進(jìn)行控制，或者根據(jù)不同治療周期放寬SCT等問題， PQRI報(bào)告中明確給出了建議，注射劑中的浸出物雜質(zhì)不應(yīng)單獨(dú)參照Cramer分類進(jìn)行安全性評(píng)估，也不建議參照ICH M7基于治療周期短而放寬SCT[24]。這些問題尚未在各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)間達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)，未來隨著ICH Q3E起草工作的推進(jìn)，預(yù)計(jì)將進(jìn)一步明確相關(guān)要求。

 

四、結(jié)語

 

隨著近年來對(duì)于可提取物和浸出物雜質(zhì)研究經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，制藥工業(yè)界和藥品監(jiān)管部門的相關(guān)認(rèn)識(shí)和能力也在不斷提升[25]。在對(duì)組件系統(tǒng)的研究不斷深入，分析測試技術(shù)不斷進(jìn)步，相關(guān)化合物數(shù)據(jù)庫不斷完善的前提下，可提取物和浸出物雜質(zhì)評(píng)估和控制體系正在日趨完善。研究者應(yīng)注意從源頭加強(qiáng)組件系統(tǒng)的質(zhì)量控制，充分運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理工具，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果制定浸出物雜質(zhì)的合理研究、評(píng)估和控制策略，最終確保上市藥品安全、有效、質(zhì)量可控。