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Abstract

雙顆粒系統(tǒng)制劑由兩種不同功能的組分組成，可以實(shí)現(xiàn)差異化血藥濃度與保障產(chǎn)品質(zhì)量的作用。在其開(kāi)發(fā)過(guò)程中應(yīng)關(guān)注不同單元粉體學(xué)性質(zhì)的相似性，對(duì)工藝參數(shù)進(jìn)行分別考察，并輔料特性，對(duì)不同成分進(jìn)行歸屬，從而保障產(chǎn)品的溶出與穩(wěn)定性。

1 緒論

藥品研發(fā)是一個(gè)收益與風(fēng)險(xiǎn)并存的領(lǐng)域，新分子化合物往往具有極高的收益，但也需要承擔(dān)較高的失敗風(fēng)險(xiǎn)與開(kāi)發(fā)成本，仿制藥失敗風(fēng)險(xiǎn)與開(kāi)發(fā)成本較低，但收益較低，在4+7政策下，不少品種更是需要面臨價(jià)格的白刃戰(zhàn)。在上述方向之外，改良型新藥，即含有已知活性成分的新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）、新處方工藝、新給藥途徑、且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥品[1]，往往具有較好的風(fēng)險(xiǎn)與收益平衡，成為了許多廠家在第一代新分子實(shí)體藥物后的改良方向

雙組分顆粒系統(tǒng)通常是改良型新藥中的一種，指的是由承擔(dān)不同功能的兩種顆粒（以及微丸、微片等）所組成的制劑，該制劑的形式可以是顆粒劑、膠囊劑、片劑等。在市場(chǎng)上，雙組分顆粒系統(tǒng)主要有以下三個(gè)應(yīng)用方向：（1）同時(shí)實(shí)現(xiàn)速釋與緩釋?zhuān)焖龠_(dá)到血藥起效濃度并維持；（2）隔離可能影響藥物釋放或與活性成分不相容的功能組分，如作為助懸劑的黃原膠以及作為矯味劑的各種香精；（3）通過(guò)將不同釋放機(jī)理或不同藥理作用的組分進(jìn)行混合，如將需要胃部釋放與腸道釋放的API封裝在同一個(gè)制劑中，從而達(dá)到聯(lián)合用藥的目的。

雙組分顆粒系統(tǒng)制劑的開(kāi)發(fā)相對(duì)于常規(guī)制劑略微復(fù)雜，筆者認(rèn)為，其開(kāi)發(fā)的核心點(diǎn)分為兩個(gè)方面，首先，兩個(gè)單元在混合或者進(jìn)一步壓制后的成品需要具有較好的含量與含量均勻度結(jié)果；其次，活性成分與輔料在兩個(gè)單元之間需要合理分配，降低活性成分釋放以及穩(wěn)定性受影響的風(fēng)險(xiǎn)。在本文中，筆者將根據(jù)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)從（1）粉體學(xué)與工藝（2）溶出與相容性的角度進(jìn)行簡(jiǎn)單的探討。

2 雙組分顆粒系統(tǒng)的判別

對(duì)于仿制藥而言，與參比制劑一致是保證藥效的最優(yōu)解，那怎么判別參比制劑是否使用了雙組分顆粒系統(tǒng)呢，筆者認(rèn)為可以從官網(wǎng)資料以及實(shí)物兩個(gè)方向進(jìn)行判別。

官方資料（如FDA的Chemical Review）中會(huì)對(duì)產(chǎn)品的制劑組成進(jìn)行表述，部分產(chǎn)品在該部分會(huì)進(jìn)行披露并公布兩個(gè)組分的具體組成（圖1），此外，原研專(zhuān)利中的權(quán)利要求與實(shí)施例也可能會(huì)有所披露。

圖1 FDA官網(wǎng)公布制劑由遲釋微丸與輔料顆粒兩部分組成

原研公開(kāi)相關(guān)資料往往可遇不可求，如果官方資料未進(jìn)行披露，可以對(duì)參比制劑實(shí)物進(jìn)行顯微觀察。多數(shù)輔料為白色或類(lèi)白色，因此，當(dāng)某些組成（如API、黃原膠、香精等）被有意隔離時(shí)，從肉眼角度即可發(fā)現(xiàn)兩種不同顏色的單元存在。此外，如果顯微觀察發(fā)現(xiàn)存在明顯大小與形狀不一致的單元，也是判別參比制劑存在雙組分顆粒系統(tǒng)的有力依據(jù)。

如果參比制劑無(wú)法判別，自制制劑是否可以按照雙組分顆粒系統(tǒng)進(jìn)行開(kāi)發(fā)呢？筆者認(rèn)為其中需要依據(jù)產(chǎn)品本身的性質(zhì)進(jìn)行評(píng)估，一方面，是否有足夠的理由（如穩(wěn)定性等）必須開(kāi)發(fā)雙組分顆粒系統(tǒng)，另一方面，開(kāi)發(fā)雙組分顆粒系統(tǒng)影響體內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)是否可以接受。如果產(chǎn)品性質(zhì)可以得到明顯改善，對(duì)體內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)又相對(duì)較低，即使參比制劑不是，自制制劑開(kāi)發(fā)雙組分顆粒系統(tǒng)又有何妨。

3 粉體學(xué)與工藝

含量與產(chǎn)品的有效性息息相關(guān)[2]，是產(chǎn)品性質(zhì)的重要方面，而粉體學(xué)性質(zhì)研究無(wú)疑是保障制劑含量以及其均勻性的必由之路。

雙組分顆粒系統(tǒng)由兩個(gè)單元組成，提高兩個(gè)單元之間的相似性，即具有相似的密度與大小，是保障其混合均勻度，從而降低含量與含量均勻度風(fēng)險(xiǎn)的重要措施。筆者在研究中發(fā)現(xiàn)，針對(duì)同一份空白顆粒，不同的含藥顆粒即使在堆密度以及粒度分布上存在差異，亦可獲得可接受的含量與含量均勻度結(jié)果（表1）。筆者在研究中發(fā)現(xiàn)，自制含藥顆粒（33~36°）與空白顆粒（約32°）休止角相似，但粒度分布含藥顆粒的趨勢(shì)上含藥顆粒要大于空白顆粒，該現(xiàn)象可能是導(dǎo)致RSD整體偏高的原因。因此，筆者認(rèn)為在項(xiàng)目工期允許的基礎(chǔ)上，我們?nèi)詰?yīng)該在制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中盡可能減小差異，以降低放大后含量與含量均勻度的風(fēng)險(xiǎn)。

表1 不同處方下的粉體學(xué)性質(zhì)與含量結(jié)果

由于雙組分顆粒系統(tǒng)涉及兩個(gè)單元，均需要進(jìn)行工藝放大，因此，為了降低放大過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)并提高成功率，在小試過(guò)程中應(yīng)分別摸索兩個(gè)單元在工藝上的趨勢(shì)，并通過(guò)工藝的調(diào)整，保證放大后兩個(gè)單元依然一致。以濕法制粒為例，濕法制粒過(guò)程中的加水量、加液時(shí)間；干燥過(guò)程中是否需要冷風(fēng)干燥；整粒過(guò)程的篩網(wǎng)大小與轉(zhuǎn)速，均可能導(dǎo)致兩個(gè)單元的性質(zhì)差異，放大過(guò)程核心點(diǎn)應(yīng)為顆粒的相似而不是參數(shù)的一致，也就是說(shuō)，不同的單元可以采用不一樣的工藝參數(shù)。

4 溶出與相容性

根據(jù)筆者的經(jīng)驗(yàn)，雙組分顆粒系統(tǒng)需要考慮的產(chǎn)品性質(zhì)影響包括兩個(gè)方面，一方面是增稠劑（如黃原膠）與pH調(diào)節(jié)劑對(duì)溶出行為的影響，另一方面是特定輔料（如糖醇類(lèi)、香精等）對(duì)API降解行為的影響。

作為增稠劑的黃原膠在水中溶脹后會(huì)形成復(fù)雜的雙螺旋狀大分子，使得溶液粘度增高，可能會(huì)包裹藥物分子，進(jìn)而阻礙藥物的釋放，因此有可能被添加在空白輔料單元中（圖2）。為了保證快速釋放，某些API可能對(duì)局部微環(huán)境的pH有所要求，因此其產(chǎn)品中可能含有磷酸氫鈉、檸檬酸、碳酸氫鈉等成分，但上述成分并不一定存在于含藥單元（圖2）

圖2 某產(chǎn)品空白顆粒處方組成

許多輔料都可能會(huì)與活性成分發(fā)生作用[3]，其中包括帶來(lái)美拉德反應(yīng)的乳糖、含有還原糖雜質(zhì)的糖醇類(lèi)輔料、含有氧化雜質(zhì)的聚維酮等，通過(guò)隔離有影響的輔料，雙組分顆粒系統(tǒng)在解決上述問(wèn)題是具有獨(dú)特的有優(yōu)勢(shì)。筆者在處方開(kāi)發(fā)過(guò)程中遇到相容性最差的輔料是香精，市售香精中純香精占比雖然僅占5~10%，但卻能顯著加速活性化合物的降解，即使全外加亦無(wú)法規(guī)避。最終，筆者通過(guò)將香精加入空白顆粒中解決了穩(wěn)定性的問(wèn)題。

此外，值得一提的是，某些原研制劑會(huì)對(duì)某類(lèi)功能性輔料（如填充劑）的種類(lèi)進(jìn)行專(zhuān)利保護(hù)，其可能出發(fā)點(diǎn)為同類(lèi)別的其它輔料無(wú)法攻克雜質(zhì)限度（如糖醇類(lèi)中的還原糖雜質(zhì)），在市場(chǎng)上實(shí)在無(wú)法獲得可利用輔料的情況下，開(kāi)發(fā)成雙組分顆粒系統(tǒng)，降低API與其接觸概率，也是提高產(chǎn)品穩(wěn)定性的一個(gè)有效措施。

5 討論

在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程中應(yīng)對(duì)粉體學(xué)性質(zhì)進(jìn)行全程關(guān)注，核心的要求為保證兩個(gè)單元在性質(zhì)上的相似性，處方與工藝均可不一致。同時(shí)，某些問(wèn)題通過(guò)混合均勻度結(jié)果可能并不一定能提前暴露，以顆粒劑為例，在裝袋過(guò)程中，顆粒下降的高度往往較高，即使是兩個(gè)休止角都很小的顆粒，也可能會(huì)因?yàn)樵O(shè)備振動(dòng)或者下降距離等因素，導(dǎo)致成品的含量均勻度結(jié)果較差。而如果是不同的微丸進(jìn)行壓片，兩種微丸的可壓性也需要進(jìn)行統(tǒng)一考慮。

針對(duì)處方中明確具有相容性問(wèn)題的組分，通過(guò)雙組分顆粒系統(tǒng)進(jìn)行規(guī)避，可以大大縮短項(xiàng)目開(kāi)發(fā)的工期。筆者在進(jìn)行香精篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)，活性成分的降解情況受香精廠家以及種類(lèi)的影響非常大，甚至不同批次香精在穩(wěn)定性上表現(xiàn)也略有差異，或許，通過(guò)大量的試驗(yàn)我們可以找到合適的香精來(lái)源，但所耗費(fèi)的工期著實(shí)無(wú)法預(yù)期，因此，采用雙顆粒系統(tǒng)規(guī)避此類(lèi)問(wèn)題確實(shí)省時(shí)省力。

在項(xiàng)目調(diào)研中，筆者發(fā)現(xiàn)不少原研廠家會(huì)選擇開(kāi)發(fā)改良型新藥，從而獲得更長(zhǎng)的產(chǎn)品生命周期與市場(chǎng)回報(bào)，其改良方向包括開(kāi)發(fā)更有利于口服的膠囊、片劑、顆粒劑，增強(qiáng)藥效的緩釋劑型等，其中有部分產(chǎn)品就是采用雙顆粒組分系統(tǒng)。此外，雙顆粒系統(tǒng)的改良方向也可以從患者順應(yīng)性角度進(jìn)行考慮，比如原研口感較差或者單次服用多個(gè)藥物的便利性等。

6 參考文獻(xiàn)

[1] 國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求的通告，2020年第44號(hào).

[2] 口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）, 2021年09月26日發(fā)布.

[3]劉超,宗劍飛, 孟慶廷.化學(xué)仿制制劑處方工藝設(shè)計(jì)與質(zhì)量控制分析[J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2021, 52(03): 299-311.