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來(lái)源：新陽(yáng)唯康Nycrist

流變學(xué)是一門(mén)描述外力作用下物體形變的學(xué)科，此處“物體”可以是固體、液體和氣體，如果引入時(shí)間變量，那么“萬(wàn)物皆可流”。在流變學(xué)中，表征物體流動(dòng)的參數(shù)為黏度，表征物體形變的參數(shù)為模量，影響物體流變學(xué)參數(shù)的因素有溫度、壓力、剪切速率、時(shí)間、電場(chǎng)和磁場(chǎng)。在藥學(xué)領(lǐng)域，流變學(xué)的應(yīng)用主要集中于注射劑、糖漿劑、凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑和透皮貼劑。

2020年5月14日，CDE發(fā)布《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于開(kāi)展化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作的公告》，明確已上市的化學(xué)藥品注射劑仿制藥，需開(kāi)展包括黏度在內(nèi)的質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。2020年12月23日，CDE發(fā)布《化學(xué)仿制藥透皮貼劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，提出需要考察透皮貼劑的黏彈性能，如彈性模量G'，黏性模量G"，蠕變?nèi)崃縅等，并應(yīng)重視對(duì)貼劑冷流效應(yīng)的流變學(xué)研究。

2021年3月CDE發(fā)布《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，明確應(yīng)對(duì)仿制品與參比制劑的流變特性（包括剪切應(yīng)力與剪切速率的完整流動(dòng)曲線，屈服應(yīng)力和蠕變?cè)囼?yàn)、線性粘彈性響應(yīng)）進(jìn)行對(duì)比研究。指導(dǎo)原則中涉及到的流變學(xué)特征的評(píng)估過(guò)程需要借助流變儀的幫助，其中流變儀對(duì)藥品黏度的測(cè)定收錄于2020年版《中國(guó)藥典四部》通則0633第三法中。接下來(lái)將以半固體制劑為例，介紹流變儀在處方工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中的應(yīng)用。

01、流動(dòng)曲線

半固體制劑一般屬于剪切變稀的非牛頓流體。利用流變儀可以得到樣品剪切速率由低到高的流動(dòng)曲線，來(lái)模擬半固體制劑從靜置，到管內(nèi)擠出，再到涂抹使用的情況。低剪切（≤0.01s-1）用于評(píng)估分散體系沉降行為；中剪切（1~100s-1）用于評(píng)估品在運(yùn)輸、搖晃、攪拌過(guò)程中的穩(wěn)定性；高剪切（>1000s-1）用于評(píng)估快速涂抹過(guò)程中的易用性。最理想的狀況是靜置階段半固體制劑黏度大，泵送過(guò)程中黏度適中，涂抹過(guò)程中黏度變小。不同處方工藝制備的半固體制劑，由于藥物的分散狀態(tài)，液滴粒徑大小，基質(zhì)組成不同，黏度存在差異。黏度不同將影響藥物在基質(zhì)中的擴(kuò)散行為，最終造成產(chǎn)品的皮膚藥動(dòng)學(xué)行為存在差異。

02、黏度溫度曲線

半固體制劑的黏度除了受剪切力影響，也受環(huán)境溫度影響。通過(guò)流變儀可給出半固體制劑黏度溫度虛線，預(yù)測(cè)半固體制劑在不同溫度下儲(chǔ)存的穩(wěn)定性。

03、屈服應(yīng)力

屈服應(yīng)力可通過(guò)應(yīng)力-應(yīng)變曲線測(cè)得，代表樣品流動(dòng)需要的最小剪切力。屈服應(yīng)力反應(yīng)制劑內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)及微粒間相互作用。屈服力越大，其分散相聚集或沉降的阻力越大，速度越慢，越有利于體系穩(wěn)定，是評(píng)估半固體制劑體系物理學(xué)穩(wěn)定性的重要參數(shù)。但屈服應(yīng)力過(guò)大也會(huì)導(dǎo)致藥品擠出或傾倒困難，使用便利性降低。確定目標(biāo)產(chǎn)品屈服應(yīng)力，是半固體制劑處方工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中需考慮的問(wèn)題之一。

04、線性黏彈性

半固體制劑黏彈性特征說(shuō)明半固體兼具液體和固體的性質(zhì)。一般來(lái)說(shuō)，藥物有效成分的含量、分散狀態(tài)、液滴粒徑大小與分布會(huì)對(duì)樣品的彈性模量造成直接影響。了解不同工藝或配方對(duì)產(chǎn)品黏彈性模量的影響差異，就能為產(chǎn)品質(zhì)控或配方研發(fā)提供方向。通過(guò)流變儀的震蕩掃描可獲得彈性模量G'用于評(píng)估制劑通過(guò)彈性儲(chǔ)存能量的能力，黏性模量G"用于評(píng)估制劑通過(guò)熱耗散能量的能力，并計(jì)算損耗因子Tanδ（G"/G'）用于評(píng)估制劑粘性和彈性行為的相對(duì)重要性，計(jì)算復(fù)數(shù)模量G*（G'+ G"）用于評(píng)估制劑抵抗變形的能力。當(dāng)G'等于G"時(shí)，所對(duì)應(yīng)的剪切力值，表示乳膏內(nèi)部結(jié)構(gòu)承受外部應(yīng)力的能力。Tanδ越小及G*越大表明半固體制劑內(nèi)部結(jié)構(gòu)越穩(wěn)定，但是彈性模量G'過(guò)大，Tanδ過(guò)小會(huì)導(dǎo)致基質(zhì)潤(rùn)濕能力下降，初粘性降低，半固體制劑在皮膚上的鋪展能力降低。

05、蠕變與恢復(fù)

蠕變恢復(fù)的測(cè)試原理為施加固定的剪切力持續(xù)一段時(shí)間，使樣品產(chǎn)生形變；之后撤去剪切力，樣品由于彈性的存在，形變會(huì)有一定程度的恢復(fù)；而黏性的存在又使形變不能完全恢復(fù)。施加的力一般需在線性黏彈區(qū)內(nèi)，蠕變時(shí)間要使樣品達(dá)到穩(wěn)態(tài)。蠕變恢復(fù)可表征樣品的流動(dòng)性與黏彈性。通過(guò)流變儀可獲得評(píng)估半固體制劑形變能力的參數(shù)J，即柔量。柔量可評(píng)估制劑內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)不被破壞的前提下，制劑所能達(dá)到的最大形變量，是評(píng)估制劑彈性行為的重要參數(shù)，在貼劑的處方工藝中應(yīng)用更多一些，常用于評(píng)估貼劑的冷流現(xiàn)象。

06、觸變性

觸變性是一種可逆的溶膠現(xiàn)象，普遍存在于高分子懸浮液中，代表流體粘度對(duì)時(shí)間的依賴(lài)性。流變儀可測(cè)定半固體制劑的觸變環(huán)，觸變環(huán)面積越大，說(shuō)明制劑需要更久的時(shí)間回復(fù)初始黏度及微觀結(jié)構(gòu)，進(jìn)而表明制劑內(nèi)部結(jié)構(gòu)更細(xì)碎也更易碎，為制劑的處方工藝篩選指明方向。

基于對(duì)流變學(xué)的理解，通過(guò)工藝控制得到具備合適流變特性的制劑在藥學(xué)開(kāi)發(fā)過(guò)程中意義重大。如您在制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中需要對(duì)流變學(xué)進(jìn)行研究、或者對(duì)制劑工藝進(jìn)行控制，可通過(guò)文末的聯(lián)系方式與我們?nèi)〉寐?lián)絡(luò)。