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我們上個(gè)月曾經(jīng)討論過(guò)非共價(jià)分子內(nèi)的氮→硫相互作用（NSI）。同樣重要的是分子內(nèi)的非共價(jià)氧→硫相互作用（OSI）。使用恰當(dāng)時(shí)，氧→硫相互作用可能對(duì)化合物的構(gòu)象產(chǎn)生巨大的影響，從而影響它與靶點(diǎn)結(jié)合的親和力、生化效力和細(xì)胞效力。

01導(dǎo)言

市場(chǎng)上數(shù)百種藥物含有硫原子。

硫原子上的低能態(tài)C−S σ*軌道稱(chēng)為σ-空穴，因?yàn)樗恼o電勢(shì)可以和給電子原子（特別是氮和氧）發(fā)生相互作用。因此，缺電子硫原子可以模擬N–H（S=NH?。┑臍滏I給電子體效應(yīng)1。

非共價(jià)分子內(nèi)的氧→硫相互作用的一個(gè)特別有啟發(fā)性的例子是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）激酶抑制劑 2 和 3 。在酶法測(cè)定中，硫醚 3 與蒽酰胺 2 具有同等的藥效。硫醚 3 被證明是分子內(nèi)氫鍵蒽酰胺 2 之間有效的生物同構(gòu)關(guān)系。硫原子是NH的有效模擬物。在 3 的小分子單晶X-射線結(jié)構(gòu)中，硫和酰胺氧之間以2.8 Å緊密接觸穩(wěn)定了整體相對(duì)平面構(gòu)象（酰胺部分和連接的吡啶環(huán)之間的扭轉(zhuǎn)角為35°），模擬了 2 中的分子內(nèi)氫鍵形成的偽環(huán)。

02早期的例子

正如前面提到的，2008年一個(gè)日本研究小組報(bào)告了他們觀察到的非共價(jià)分子內(nèi)的氧→硫相互作用。以III期臨床試驗(yàn)中的VEGF抑制劑鄰苯二甲嗪 1 為起點(diǎn)，他們以活性為指導(dǎo)，模仿鄰苯二甲嗪的核心結(jié)構(gòu),設(shè)計(jì)、合成了蒽酰胺 2 和硫醚 3 。2 和 3 在體外均表現(xiàn)出較強(qiáng)的活性，在體內(nèi)也有藥效。2

構(gòu)象–活性關(guān)系表明，硫和酰胺羰基氧之間的非鍵合分子內(nèi)相互作用對(duì)抑制VEGF非常重要。2 和 3 的偽雙環(huán)通過(guò)分子內(nèi)氫鍵與O–S非鍵相互作用彼此相似，因此與鄰苯二甲嗪 1 相似。與乙醚類(lèi)似物 4 相關(guān)的活性降低，而烷基衍生物 5 的失去活性,這都說(shuō)明了硫原子的重要性。 

03更多示例

早在2010年，百時(shí)美施貴寶就研究了p38 MAP激酶抑制劑作為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病的潛在治療方法。噻唑基酰胺 6 和噻唑基嘧啶 7 都是有效的MAP激酶抑制劑。X-射線共晶結(jié)構(gòu)表明，6 上的酰胺羰基氧和噻唑硫原子形成穩(wěn)定的相互作用，有利于與p38a酶的結(jié)合。同時(shí)，X-射線共晶結(jié)構(gòu)顯示 7 的構(gòu)象被氮→硫相互作用平面鎖定，也有利于與p38a酶的結(jié)合。3

檢查點(diǎn)1激酶（Checkpoint 1 kinase，CHK1）抑制劑通過(guò)抑制一種誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯并允許DNA修復(fù)和細(xì)胞存活的酶，使腫瘤細(xì)胞對(duì)DNA損傷敏感。阿斯利康在酶分析中確定噻吩 8 是一種有效的CHK1抑制劑。酰胺的羰基和尿素的NH之間的分子內(nèi)氫鍵將抑制劑的構(gòu)象凍結(jié)在一個(gè)假定的六元環(huán)中。

此外，8 與CHK1的X-射線共晶結(jié)構(gòu)揭示了脲上的氧原子和噻吩上的硫原子之間的短（2.8 Å）距離，顯示了積極的相互作用。默克公司通過(guò)骨架躍遷設(shè)計(jì)，得到了噻吩-9，它與噻吩-8 具有同等的藥效。9 與CHK1的X-射線共晶結(jié)構(gòu)表明存在分子內(nèi)的非共價(jià)氧→硫相互作用，類(lèi)似于 8。氮雜吲哚 10 比 8 和 9 稍弱，因?yàn)?0的構(gòu)象仍然通過(guò)分子內(nèi)氫鍵鎖定。

分子內(nèi)非共價(jià)的氧→硫相互作用的重要性在噻吩吡啶 11 中被充分體現(xiàn)出來(lái)，由于沒(méi)有氧→硫相互作用，11 比噻吩吡啶 9 的活性低了1500倍。4同理，由于沒(méi)有氧→硫相互作用，糠基吡啶 12 也沒(méi)有活性。5

由于治療慢性粒細(xì)胞白血病（CML）的有效藥物有限。而由斷點(diǎn)集群區(qū)域-阿貝爾森酪氨酸激酶（Bcr-Abl）激酶域突變引起的耐藥性的存在仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。一個(gè)韓國(guó)團(tuán)隊(duì)以諾可達(dá)唑?yàn)槠瘘c(diǎn)開(kāi)始啟動(dòng)了Abl抑制劑項(xiàng)目。在野生型Abl酶試驗(yàn)中，苯并噻唑 14 的活性分別比相應(yīng)的苯并咪唑 13 和苯并惡唑 15 高313倍和680倍。

對(duì)于T315I突變體Abl，苯并噻唑 14 的活性是苯并咪唑 13 和苯并惡唑 15 的56倍。苯并噻唑 14 具有分子內(nèi)非共價(jià)氧→硫以結(jié)合形式相互作用，因此它比苯并惡唑 15 更有效。另一種對(duì)化合物 14 和 13 之間活性差異的解釋是，14 的乙基脲基團(tuán)可以參與形成更好的氫鍵。

04總結(jié)

有些藥物設(shè)計(jì)的技巧既不流行也不廣為人知，但如果運(yùn)用得當(dāng)，它們可以解決大問(wèn)題。非共價(jià)分子內(nèi)的氧→硫相互作用就是其中之一。