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仿制藥藥學(xué)研究技術(shù)指南

本技術(shù)要求僅代表藥品監(jiān)管部門目前對(duì)于本品的藥學(xué)研究的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)。在符合現(xiàn)行法規(guī)要求的前提下，可采用替代的研究方法，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料或與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通。

總體研究思路

本品不推薦參比制劑，建議選擇德國(guó)麥?zhǔn)瞎荆∕erz Pharmaceuticals GmbH）上市品（商品名 Hepa-MerzR，規(guī)格10ml：5g）作為藥學(xué)研究的質(zhì)量對(duì)照制劑。自研制劑與質(zhì)量對(duì)照制劑藥學(xué)的對(duì)比研究應(yīng)全面且充分，自研制劑質(zhì)量不得低于質(zhì)量對(duì)照制劑。

藥學(xué)研究技術(shù)要求

自研制劑應(yīng)基于注射劑仿制藥的技術(shù)要求和產(chǎn)品特點(diǎn)進(jìn)行研究，應(yīng)滿足《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求》及《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》等相關(guān)要求。此外，研究中還應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容：

1、處方

自研制劑的輔料種類和用量通常應(yīng)與質(zhì)量對(duì)照制劑相同。原輔料應(yīng)選擇登記平臺(tái)標(biāo)識(shí)“A”或關(guān)聯(lián)審評(píng)通過的品種。

本品原料藥應(yīng)為門冬氨酸鳥氨酸，其質(zhì)量應(yīng)滿足自研制劑的質(zhì)量需求，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)不低于現(xiàn)行版中國(guó)藥典要求，同時(shí)建議關(guān)注手性中心引入的異構(gòu)體研究（如比旋度、異構(gòu)體檢查等）。原料藥有關(guān)物質(zhì)研究與限度規(guī)定可參考ICHQ3A相關(guān)要求，對(duì)于超過鑒定限的未知雜質(zhì)應(yīng)進(jìn)行研究和評(píng)估。

2、制備工藝

應(yīng)提供詳細(xì)的生產(chǎn)工藝研究資料和工藝驗(yàn)證資料（包括無菌工藝驗(yàn)證資料）。建議制定合理的生產(chǎn)過程控制策略如關(guān)鍵步驟的生產(chǎn)時(shí)限、關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和保持時(shí)限等。

建議結(jié)合本品特性對(duì)充氮工藝進(jìn)行研究，考察充氮與否對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，確保自研制劑穩(wěn)定性不低于質(zhì)量對(duì)照制劑。 需按照滅菌工藝選擇決策樹進(jìn)行滅菌工藝的篩選，建議采用過度殺滅的滅菌工藝。

批量應(yīng)符合化學(xué)仿制藥注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求。

3、質(zhì)量研究

自研制劑應(yīng)與質(zhì)量對(duì)照制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）一致， 并與質(zhì)量對(duì)照制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比，保證自研制劑不低于質(zhì)量對(duì)照制劑質(zhì)量。應(yīng)提供多批次質(zhì)量對(duì)照制劑考察數(shù)據(jù)。除注射劑一般質(zhì)量屬性及控制要求外，建議關(guān)注：

（1）建議結(jié)合原料藥結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及制劑的生產(chǎn)工藝，全面進(jìn)行雜質(zhì)研究，重點(diǎn)關(guān)注降解產(chǎn)物（如現(xiàn)行版中國(guó)藥典門冬氨酸鳥氨酸中規(guī)定的特定雜質(zhì)Ⅰ和雜質(zhì)Ⅱ等），對(duì)于制劑穩(wěn)定性研究中（如加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)等）超過鑒定限的降解產(chǎn)物建議進(jìn)行歸屬研究。有關(guān)物質(zhì)檢查應(yīng)優(yōu)選專屬、靈敏、精密、準(zhǔn)確度高的分析方法，并關(guān)注方法對(duì)不同性質(zhì)雜 質(zhì)的檢出能力，必要時(shí)應(yīng)選擇不同方法。制劑有關(guān)物質(zhì)分析方法的檢測(cè)能力應(yīng)與原料藥方法相匹配。根據(jù)質(zhì)量對(duì)照制劑說明書，本品最大日劑量為  40g，未知單雜限度應(yīng)嚴(yán)格至0.10%，已知特定雜質(zhì)和雜質(zhì)總量需結(jié)合自研制劑與質(zhì)量對(duì) 照制劑實(shí)測(cè)結(jié)果擬定合理限度。

（2）建議測(cè)定本品在  420nm波長(zhǎng)處的吸光度，并增加溶液的顏色考察。建議開展相對(duì)密度、折光率相關(guān)研究。

 4、穩(wěn)定性研究

穩(wěn)定性考察關(guān)鍵指標(biāo)應(yīng)包括性狀、pH值、有關(guān)物質(zhì)（包括未知單雜和雜質(zhì)總量）、吸光度、溶液的顏色、異構(gòu)體、含量、不溶性微粒、可見異物等。 按照質(zhì)量對(duì)照制劑說明書的用量要求，配伍穩(wěn)定性研究應(yīng)至少考察5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液等常用配伍溶劑的配伍使用情況，考察時(shí)間至少 6小時(shí)以上，考察指標(biāo) 除常規(guī)項(xiàng)目外，與葡萄糖注射液配伍時(shí)還應(yīng)增加5-羥甲基糠醛檢查。

建議對(duì)低溫、凍融試驗(yàn)進(jìn)行研究。

5、包材相容性

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)、穩(wěn)定性、包材相容性和容器密封性等 研究結(jié)果證明包材選擇合理。包材相容性和容器密封性應(yīng)參照相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究。

 四、參考文獻(xiàn)

1. 德國(guó)麥?zhǔn)瞎荆∕erz PharmaceuticalsGmbH）Hepa-MerzR（商品名）說明書

2. ICH-Q3A《新原料藥中的雜質(zhì)》

3.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）》（2008年1月）

4.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》（2020 年 5月）

5.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心.《化學(xué)仿制藥注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》（2018年 6月）