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BCS系統(tǒng)（Biopharmaceutics Classification System，以下簡稱BCS）是按照藥物的水溶性和腸道滲透性對其進(jìn)行分類的一個科學(xué)架構(gòu)，根據(jù)藥物溶解性、腸道滲透性，藥物被分為以下四類：

第一類：高溶解性、高滲透性

第二類：低溶解性、高滲透性

第三類：高溶解性、低滲透性

第四類：低溶解性、低滲透性

當(dāng)涉及到口服固體常釋制劑中活性成分（API）在體內(nèi)吸收的速度和程度時，BCS分類系統(tǒng)主要考慮其溶解性、滲透性、制劑溶出度這三個關(guān)鍵因素。

到目前為止，BCS系統(tǒng)已是國際公認(rèn)的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，藥物根據(jù)BCS系統(tǒng)分為四類，大多數(shù)時候是為豁免做準(zhǔn)備，如CFDA規(guī)定滿足一定要求的藥物BCS I和BCS III可申請BE豁免。但除了為藥物爭取BE豁免外，BCS分類系統(tǒng)對藥物的早期開發(fā)也有幫助——便于早期項目開發(fā)的難易程度評估、便于分析方法的合理開發(fā)等。在項目早期，從項目開發(fā)難易順序來看，一般認(rèn)為，BCS IV＞BCS III > BCS II > BCS I，即BCS I類相對開發(fā)容易，BCS IV開發(fā)難度系數(shù)最高。

然而，在實際的制劑開發(fā)過程中，除了藥物的溶解性、滲透性這兩個基本屬性對項目的開發(fā)有重要意義外，還有一些其它屬性我們需要了解，如：PSD（Particle Size Distribution，粒徑分布，以下簡稱“PSD”）、晶型、晶癖等，小編這里統(tǒng)稱為“可生產(chǎn)能力性”。PS小、針狀A(yù)PI在生產(chǎn)過程中存在較高的粘沖風(fēng)險，多晶型且穩(wěn)定性不好的藥物在生產(chǎn)過程中可能存在轉(zhuǎn)晶而最終影響產(chǎn)品質(zhì)量、目標(biāo)劑量低（如低于1mg）在生產(chǎn)中可能存在均勻度問題而最終影響產(chǎn)品質(zhì)量，這些均屬于可生產(chǎn)能力性差的藥物。

事實上，目前屬于可生產(chǎn)能力性差的藥物占大多數(shù)，大部分研究者可能在項目早期階段借助自身的經(jīng)驗識別出未來的潛在風(fēng)險，但因自身經(jīng)驗的局限性，個體往往不能識別出全部的風(fēng)險，并且也有些研究者缺乏這種經(jīng)驗，從而加重了藥物開發(fā)的失敗率和成本、時間，甚至在生產(chǎn)時因出現(xiàn)某些未曾預(yù)想到的問題（如壓片過程中的粘沖）而影響生產(chǎn)進(jìn)度的同時也影響著其它項目的正常運行。

對于可生產(chǎn)能力性差的藥物，一般可通過增加功能性輔料或者通過制粒方式改善其可生產(chǎn)性能力，僅通過增加輔料即可實現(xiàn)良好的可生產(chǎn)性的工藝為直混工藝，需通過制粒改善的工藝可以是干法制?；蛘邼穹ㄖ屏?，這三種生產(chǎn)工藝是目前用得最普遍的。

圖1：三種常用工藝的基本工藝流程圖

為此，效仿BCS的分類系統(tǒng)，根據(jù)不同生產(chǎn)工藝類型對其進(jìn)行分類：

MCS I：直壓工藝DC（direct compression）

MCS II：干法制粒DG (dry granulation)

MCS III：濕法制粒WG (wet granulation)

MCS IV：其它OT (other technologies)

MCS I：直壓工藝DC

從上面的圖可看出，直壓工藝比DG、WG相對簡單，只有混合、壓片兩個主要工藝步驟。但也因其簡單，所以對API的性質(zhì)要求較高：粒徑及粒徑分布、顆粒形狀。而為了不同批次間的可控性，對API的一致性要求高。理想的DC物料D10＞30um，D90≤1000um，且混合均勻度BU、粉體流動性、可壓性均能符合要求。

 MCS II：干法制粒DG

干法制粒是內(nèi)加物料混合后，需擠壓、破碎、整粒而獲得流動性更好的顆粒的制粒過程。從工藝上對比看，干法制粒比直壓工藝DC稍微復(fù)雜，但對API某些特性方面沒直壓工藝DC那么苛刻，因為從工藝圖上可看出，它比直壓工藝DC多了幾步可以用來修飾API缺陷特性的步驟。符合直壓工藝工藝的物料基本上也可用于干法制粒，而且干法制粒對物料的流動性、堆密度等方面要求更寬廣（相比直壓工藝）。

干法制粒是一種投入少、效率高的制粒工藝，但它也存在不足的地方：物料經(jīng)干法制粒后，通常其物料整體的可壓性會損失一部分，而影響后續(xù)的壓片工藝（可壓性不足而導(dǎo)致硬度上不去），因此，最好增加處方中塑性輔料的占比（如微晶纖維素）。另外需注意的是，干法制粒存在較嚴(yán)重的漏粉問題，且成粒率不高，細(xì)粉較多，通常需要經(jīng)過多次制粒，加劇了后續(xù)壓片工序的難度（制粒次數(shù)越多，可壓性損失越多）。

 MCS III：濕法制粒WG

濕法制粒是指在藥物粉末中加入水溶性粘合劑，靠水溶性粘合劑的橋架或粘結(jié)作用而使粉末聚結(jié)在一起的制粒方法。整體上，經(jīng)濕法制粒后的顆粒圓整、均一性好，且具有較好的可壓性。但濕法制粒的工藝相比于直壓工藝DC和干法制粒DG要更復(fù)雜，工藝步驟和工藝參數(shù)均更多（這個從上面的流程圖對比中也可以看出來），且制粒后的顆粒需經(jīng)干燥去除水分后才能進(jìn)行后續(xù)工序，能耗相對大；但它的好處是對物料的可生產(chǎn)能力性要求低。

 MCS IV：其它技術(shù)OT

對于不屬于上述MCS I、MCS II、MCS III類的工藝，其余方法統(tǒng)歸為MCS IV類，這一類技術(shù)工藝主要是上述三種常規(guī)工藝滿足不了要求，而采用的特殊工藝手段，以此來提高藥物的生物利用度和可生產(chǎn)性，此處以載藥量高、對濕敏感的藥物為案例。

載藥量高的藥物不推薦使用干法制粒，而對濕敏感的藥物不適合濕法制粒，那么，載藥量高、又對濕敏感的藥物，如何選擇工藝呢？這里推薦熔融制粒：脂質(zhì)輔料在固體顆粒之間充當(dāng)粘合劑（隨著溫度逐漸升高至脂質(zhì)輔料熔點時，其熔化后均勻粘附、混合其它物料，最終形成顆粒）。

結(jié)語

MCS分類系統(tǒng)是根據(jù)API的可生產(chǎn)能力性，科學(xué)、合理地選擇合適的工藝，而不再僅僅依賴于個人或研究機(jī)構(gòu)的經(jīng)驗，不僅可有效降低開發(fā)過程中的試錯率以及時間成本，還能提高審批機(jī)構(gòu)的審批效率，加快藥物的上市進(jìn)程，早日為患者帶來福音。 

參考資料：

1.CDE：《人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則》

2.嘉法師https://www.gattefossechina.cn/html/ jfs/pharmaceuticals /formulationTechnologies /process /4/C/1/I7R17LJ.html