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1、什么是鹽型

當(dāng)游離堿或游離酸的穩(wěn)定性有問(wèn)題時(shí)，鹽型便是優(yōu)選項(xiàng)。對(duì)于可電離的分子，鹽型可以改善化合物的理化性質(zhì)，如溶解度、結(jié)晶度、吸濕性、熔點(diǎn)和穩(wěn)定性等，不僅可以提高生物利用度，還可以提高固態(tài)穩(wěn)定性。發(fā)現(xiàn)鹽的最可靠方法是進(jìn)行鹽型篩選。鹽可以有它們自己的多晶型、溶劑化物和水合物，它們與游離分子的多晶型、溶劑化物和水合物無(wú)關(guān)。通常，鹽型篩選之后會(huì)對(duì)所選鹽的多晶型進(jìn)行篩選實(shí)驗(yàn)。

2、鹽型的優(yōu)勢(shì)

需要使用活性藥物成分 (API) 的鹽形式來(lái)開(kāi)發(fā)藥物制劑的原因有很多，最常見(jiàn)的原因是API的固態(tài)特性不適合進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。通常會(huì)進(jìn)行一系列實(shí)驗(yàn)和篩選程序來(lái)確定鹽的形式。成鹽可以改善藥物分子理化性質(zhì)，顯著提高溶解度和溶解速度，提高其成藥性的有效手段之一，還可改善藥物依從性，提高藥物穩(wěn)定性，減少其不良反應(yīng)，而且在藥物開(kāi)發(fā)中，還可利用成鹽來(lái)延長(zhǎng)藥物的專(zhuān)利保護(hù)期或規(guī)避其專(zhuān)利保護(hù)。

對(duì)于堿性藥物，最常見(jiàn)的鹽形式是鹽酸鹽，所有堿性藥物鹽的約60%是鹽酸鹽。鹽酸（HCl）是安全的，而氯在體內(nèi)含量豐富，這是一個(gè)非常便宜的選擇，而且由于它是一種強(qiáng)酸，它會(huì)與大多數(shù)堿性化合物形成鹽。反之，對(duì)于酸性藥物，鈉鹽占主導(dǎo)地位，因?yàn)樗藏S富且安全。如果鹽酸鹽或鈉鹽不成功，還有很多其他選擇，比如硫酸鹽、磷酸、鉀鹽、鈣鹽等等。

酸性和堿性藥物的鹽通常比其相應(yīng)的酸或堿形式具有更高的溶解度。比如，相對(duì)于游離酸形式，鹽在固體周?chē)娜芤簲U(kuò)散層中具有較高溶解度，因此弱酸性化合物的鹽形式在胃腸pH條件下的溶出率遠(yuǎn)高于其各自游離酸形式的溶出率。

3、鹽型篩選的內(nèi)容

與游離堿形式相比，在固體形式篩選過(guò)程中，鹽形式更常以水合物形式獲得。鹽型篩選的最終目標(biāo)是選擇結(jié)晶性好、低吸濕性、穩(wěn)定性好的鹽型。反離子、溶劑和結(jié)晶是影響篩選結(jié)果和最終鹽型選擇的三個(gè)關(guān)鍵因素。

①酸或堿的選擇

成鹽藥物研制的關(guān)鍵在于選擇與藥物成鹽的酸或堿，而酸或堿的選擇需要考慮其pKa值和安全性以及成鹽后的給藥途徑及劑型等因素。

②同離子效應(yīng)的規(guī)避

成鹽藥物所用溶劑中若含有與鹽相同的離子，鹽則會(huì)因?yàn)橥x子效應(yīng)而顯示出比預(yù)計(jì)低的溶解度和溶出速率。

經(jīng)過(guò)初步廣泛的鹽型篩選實(shí)驗(yàn)后，最初的鹽型列表可能會(huì)減少到兩種或三種有希望的鹽，其中可能包括鈉鹽或鹽酸鹽，但它們的固態(tài)特性可能不是最佳的。隨后根據(jù)鹽的結(jié)晶度、熔點(diǎn)、吸濕性、物理化學(xué)穩(wěn)定性和晶型等因素確定藥物的最終鹽型。

4、鹽型開(kāi)發(fā)的挑戰(zhàn)

潛在基因毒性雜質(zhì)

鹽型篩選的過(guò)程中研究人員日益面臨的一個(gè)問(wèn)題是潛在基因毒性雜質(zhì)（PGI）。監(jiān)管機(jī)構(gòu)現(xiàn)在對(duì)藥物產(chǎn)品中是否可能存在加工殘留物導(dǎo)致遺傳毒性雜質(zhì)非常重視，并且磺酸鹽（尤其是甲磺酸鹽）本身即為基因毒物質(zhì)潛在隱患。目前可以使用極其靈敏的分析技術(shù)，證明最終原料藥中不存在PGI或在基因毒性雜質(zhì)的可接受限度內(nèi)，這項(xiàng)研究增加了藥物研發(fā)過(guò)程中一個(gè)額外的步驟。

評(píng)估可開(kāi)發(fā)性

可開(kāi)發(fā)性將始終作為鹽型篩選的一部分進(jìn)行評(píng)估。此外考察所有不同的固態(tài)特性，例如吸濕性、流動(dòng)性、熔點(diǎn)、結(jié)晶度等也是可開(kāi)發(fā)性的重點(diǎn)。在原料藥加工制造過(guò)程中，鹽型吸收的水分量會(huì)影響藥物的可加工性。

在進(jìn)行鹽型篩選時(shí)，應(yīng)始終將任何潛在風(fēng)險(xiǎn)納入篩選過(guò)程并加以研究。在評(píng)估所選擇的鹽型是否適合商業(yè)制造時(shí)，考察鹽型的長(zhǎng)期變化也很重要。應(yīng)強(qiáng)調(diào)任何存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并制定降低風(fēng)險(xiǎn)的策略。

5、結(jié)語(yǔ)

鹽型篩選是一個(gè)系統(tǒng)的研究，利用鹽型篩選著力解決游離酸或堿的關(guān)鍵問(wèn)題尤為重要。鹽型篩選是新藥早期研發(fā)的重要組成部分，鹽型篩選必須根據(jù)其預(yù)期用途進(jìn)行調(diào)整，并且須考慮各種性質(zhì)，例如溶解性、吸濕性、結(jié)晶度、物理穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性和可加工性。如果在一開(kāi)始就選擇最優(yōu)勢(shì)的鹽型，隨著藥物研發(fā)的上市，可以為制藥企業(yè)節(jié)省大量時(shí)間和金錢(qián)。

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