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一、前期準(zhǔn)備工作（處方前研究）

 

1、文獻(xiàn)檢索，如果是三類 or 六類，通過(guò)文獻(xiàn)檢索查詢國(guó)外處方構(gòu)成，有那些成分如稀釋劑是什么，潤(rùn)濕劑，黏合劑是什么等等，常用的文獻(xiàn)檢索工具有各國(guó)家藥典，Merck 索引，F(xiàn)DA，EMEA， Drugfuture，百度，Google（千萬(wàn)不要小看百度和 google ，這兩個(gè)異常強(qiáng)大）等網(wǎng)絡(luò)工具。通過(guò)這些資料的收集，能對(duì)原料藥和其制劑的專利家族信息，原料藥測(cè)試方法，藥物雜質(zhì)，溶出方法等進(jìn)行充分的了解，對(duì)后續(xù)的工作有指導(dǎo)意義。

 

2、參比制劑的購(gòu)買，必須是原研廠家可做參比藥物的規(guī)格，例如本品種為 300mg，最好能每個(gè)規(guī)格選擇至少 3 批不同批號(hào)的產(chǎn)品用于對(duì)照制劑研究。評(píng)價(jià)的項(xiàng)目有片形，顏色，刻字，包裝規(guī)格，包裝材質(zhì)，密封系統(tǒng)，棉花和干燥劑，片重，厚度，硬度，水分含量，脆碎度，崩解時(shí)限，含量，雜質(zhì)等。

 

3、輔料采購(gòu)，對(duì)原研藥處方組成進(jìn)行分析后確定使用了的輔料，同時(shí)采購(gòu)可能需要用到的輔料。

 

4、包裝材料的采購(gòu)，參照原研廠家的包裝，并結(jié)合目前國(guó)內(nèi)及公司本身情況，擬定包材種類，進(jìn)行采購(gòu)。

 

5、API 的采購(gòu)，同時(shí)進(jìn)一步了解原料藥理化性質(zhì)，如結(jié)構(gòu)式，分子量，晶型，結(jié)晶習(xí)慣，溶解度，穩(wěn)定性，LogP， PKa，熔點(diǎn)，粒徑分布，堆/實(shí)密度，可壓縮性，流動(dòng)性，吸濕性，比表面積等一列的數(shù)據(jù)。評(píng)價(jià)原料藥穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，殘留溶劑，原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，原料藥的含量，雜質(zhì)等。注意化學(xué)純度和光學(xué)純度，可以以先采購(gòu)小樣，然后檢測(cè)擇優(yōu)選擇。

 

6、API與輔料的配伍研究， 原料采購(gòu)回后，測(cè)定其物理化學(xué)性質(zhì)后，重點(diǎn)考察其穩(wěn)定性及與輔料的配伍研究。

 

I根據(jù)文獻(xiàn)資料所述，選擇合適的輔料同原料藥按照一定的比列，在不同的外界條件下進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)，目的在于在較短時(shí)間內(nèi)尋找到同原料藥搭配相對(duì)比較穩(wěn)定的輔料。

 

II：（差示掃描熱分析 DSC）測(cè)量藥物熱焓和溫度隨程序溫控的變化。具體研究藥物純度，多晶形及亞穩(wěn)態(tài)，無(wú)定形態(tài)?？焖贆z測(cè)原料藥同輔料之間是否有反應(yīng)。

 

III：（高效液相分析 HPLC）將不同加速條件下得到的樣品進(jìn)行檢測(cè)，確認(rèn)是否有降解產(chǎn)物產(chǎn)生。經(jīng)過(guò)該步驟的分析檢測(cè)，以及數(shù)據(jù)綜合分析，基本確定在處方篩選中所用的輔料種類。盡量選用原創(chuàng)藥同樣的物料。固體制劑，輔料允許和原創(chuàng)藥不同。注射劑，輔料必須同原創(chuàng)藥一致。

 

（注：以上包材  ，輔料采購(gòu)規(guī)格都需藥用級(jí)。）

 

二、處方工藝研究

 

1、原料 API，輔料檢驗(yàn)，出具檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。

 

2、參比制劑的檢驗(yàn)，對(duì)參比制劑進(jìn)行全面的檢測(cè)。本制劑為片劑，故對(duì)參比制劑的含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度（溶曲）進(jìn)行了研究，確定研究目標(biāo)。

 

3、制粒工藝選擇：由于原料藥本身的可壓性和流動(dòng)性均較差，因此劑量較小的藥物，可以忽略原料藥的可壓性和流動(dòng)性而直接采用直接壓片。而對(duì)于劑量較大的藥物，可以通過(guò)濕法制粒來(lái)改善其流動(dòng)性和可壓性，下表列出適合直接壓片和濕法制粒的藥物規(guī)格范圍供參考。當(dāng)然具體還要根據(jù)藥物的理化性質(zhì)來(lái)確定。

 

I：（直接壓片）直接壓片工藝關(guān)鍵在于輔料的選擇。主要考查混合均勻性，流動(dòng)性和可壓性等，當(dāng)然也包括其它必檢項(xiàng)目如含量，雜質(zhì)，溶出等。

 

II：（濕法制粒）選擇合適的混合設(shè)備和批量，預(yù)混時(shí)間，制粒所需的潤(rùn)濕

 

劑用量，制粒終點(diǎn)的確定，水分的限度，干燥溫度的選擇，干燥時(shí)間和水分的量化關(guān)系等。顆粒的測(cè)試和片的檢測(cè)項(xiàng)目項(xiàng)目同直接壓片。

 

注：目前研發(fā)的產(chǎn)品大多傾向于用直接壓片的方法，其優(yōu)點(diǎn)在于耗時(shí)短，工藝可靠性高，粉塵可控，勞動(dòng)強(qiáng)度小。

 

III：直接壓片  濕法制粒

 

規(guī)格  片重范圍  規(guī)格  片重范圍

 

1-5 mg  100-140 mg  0.5-50 mg  100-200 mg

 

6-10 mg  200-280 mg  100-250 mg  300-550 mg

 

20 mg  300 mg  750 mg  850-980 mg

 

4、輔料相容性試驗(yàn)

 

取參比制劑中的輔料及可能用到的輔料，將輔料與主

 

藥按一定比例混合，取一定量，參照藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中影響因素的實(shí)驗(yàn)方法，在高溫 60 度、強(qiáng)光、高濕（RH75%、RH92.5%）試驗(yàn)。分別于 0 天、5 天、10天取樣。重點(diǎn)考察性狀、有關(guān)物質(zhì)等。

 

5、處方篩選（單因素試驗(yàn)）

 

I：首先選擇參比制劑的處方初步確定了自己的處方（兩者相同）。

 

II：確定了初始處方后對(duì)各輔料的量進(jìn)行初步確定（主藥是稀釋劑）。

 

III：對(duì)處方中的黏合劑、潤(rùn)滑劑等的用量進(jìn)行考察，確定各自用量（指標(biāo)：可壓性、流動(dòng)性及藥片的硬度、脆碎度、水分、溶出曲線等）。

 

6、工藝研究及優(yōu)化

 

對(duì)影響制劑產(chǎn)品質(zhì)量的工藝參數(shù)等進(jìn)行研究，如：混合工藝，制粒用的

 

篩網(wǎng)大小，壓片的初步工藝，包衣工藝，包衣增重等。確認(rèn)兩個(gè)或三個(gè)

 

最佳處方工藝，分別作出小樣，和原研產(chǎn)品對(duì)比進(jìn)行影響因素研究，初

 

步確定處方工藝。

 

以濕法制粒為例，處方優(yōu)化需要評(píng)價(jià)項(xiàng)目有：

 

I：制粒過(guò)程的優(yōu)化

 

制?；旌蠒r(shí)間，攪拌槳和切刀速度，潤(rùn)濕劑的加入速率和用量，整粒

 

目數(shù)的選擇，顆粒粒徑分布同壓片的關(guān)系。

 

II：干燥的優(yōu)化

 

干燥溫度范圍的選擇和水分含量的限度范圍。

 

III：混合優(yōu)化

 

顆粒中各組分的混合時(shí)間，不同混合時(shí)間對(duì)含量均勻性的影響，潤(rùn)滑

 

劑種類、用量和混合時(shí)間對(duì)溶出釋放的影響。

 

IV：壓片優(yōu)化

 

硬度對(duì)片的影響，如脆碎度，溶出度等。硬度范圍的選擇。

 

V：包衣優(yōu)化

 

包衣設(shè)備的速度，噴漿速度，噴槍同片床的高度，進(jìn)風(fēng)和出風(fēng)溫度控

 

制，片床溫度控制，蠕動(dòng)泵速度，包衣增重取樣檢測(cè)，包衣增重同時(shí)

 

間的關(guān)系，包衣后片硬度的變化研究。

 

VI：處方的確定與初步穩(wěn)定性研究

 

通過(guò)上面的優(yōu)化結(jié)果，初步確定最終處方。按照初步確定的最終處方，將實(shí)驗(yàn)室所得樣品放初步穩(wěn)定性研究。根據(jù)所得穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，初步制定產(chǎn)品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

7、初步處方工藝驗(yàn)證與確認(rèn)

 

初步驗(yàn)證工藝及生產(chǎn)工藝的確認(rèn)和關(guān)鍵批工藝確認(rèn)批和工藝放大批應(yīng)作為單獨(dú)的批次來(lái)評(píng)價(jià)用擬定的處方工藝生產(chǎn)三批，并與參比制劑的進(jìn)行對(duì)比研究，看是否與參比制劑質(zhì)量一致？產(chǎn)品合格，確定處方工藝；產(chǎn)品不合格，則重新進(jìn)行處

 

8、處方工藝篩選。

 

I：工藝確認(rèn)批

 

本批的生產(chǎn)是為了檢查在生產(chǎn)過(guò)程中是否還有問(wèn)題出現(xiàn)，允許在關(guān)鍵批

 

生產(chǎn)前解決生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題，其批量可以等同于放大批的批量，

 

或 70%關(guān)鍵批批量，或 10%商業(yè)批的批量。在這個(gè)階段，要充分準(zhǔn)備

 

生產(chǎn)所需的所有主文件和工藝規(guī)程，并被 QA 批準(zhǔn)。

 

II：關(guān)鍵批

 

本批是向官方遞交資料的基礎(chǔ)，因此可以說(shuō)是最重要最關(guān)鍵的一批，本批將用于生物等效性研究，正式穩(wěn)定性研究。因此在進(jìn)行本批生產(chǎn)前要進(jìn)行充分的準(zhǔn)備。本批生產(chǎn)將涉及到研發(fā)、生產(chǎn)、QA、QC 以及注冊(cè)等各個(gè)部門(mén)。在正式生產(chǎn)前，應(yīng)對(duì)涉及的所有生產(chǎn)以及 QA 人員進(jìn)行有效培訓(xùn)，嚴(yán)格控制生產(chǎn)過(guò)程中的各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。

 

9、中試生產(chǎn)及工藝驗(yàn)證（現(xiàn)在一般公司都采用同步驗(yàn)證）

 

根據(jù)公司條件及相關(guān)指導(dǎo)原則，擬定中試生產(chǎn)和工藝驗(yàn)證。連續(xù)生產(chǎn) 3 批商業(yè)批產(chǎn)品，用于驗(yàn)證。主要是為了驗(yàn)證在連續(xù)的生產(chǎn)條件下，所得產(chǎn)品可以很好的符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，滿足工業(yè)化的大生產(chǎn)。完成驗(yàn)證報(bào)告。所得產(chǎn)品用于穩(wěn)定性試驗(yàn)。

 

三、生物等效性研究

 

用關(guān)鍵批生產(chǎn)所得產(chǎn)品進(jìn)行生物等效性研究。一般來(lái)講，選擇產(chǎn)品最高規(guī)格用于該步研究。還有一種就是根據(jù) BCS 分級(jí)，屬于Ⅰ級(jí)別以及部分屬于 III級(jí)別中，在 4 種不同 pH 溶出介質(zhì)中，15 分鐘溶出超過(guò) 85%，可以免做 BE研究。

 

四、注冊(cè)

 

通過(guò)研發(fā)報(bào)告，審核所有研發(fā)數(shù)據(jù)，生產(chǎn)場(chǎng)地和實(shí)驗(yàn)室文件，QA 系統(tǒng)。總結(jié)所有數(shù)據(jù)，準(zhǔn)備資料遞交官方審核。及時(shí)回復(fù)官方不足信問(wèn)題。準(zhǔn)備并簽署驗(yàn)證草案和驗(yàn)證文件。