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摘要: 固體分散體可以有效解決難溶性藥物口服生物利用度問(wèn)題，但是固體分散體在儲(chǔ)存過(guò)程中易發(fā)生相分離、重結(jié)晶等物理穩(wěn)定性問(wèn)題。制備工藝是影響固體分散體物理穩(wěn)定性的重要因素之一。本文作者從固體分散體微觀結(jié)構(gòu)、宏觀形態(tài)、藥物與載體混合程度等角度出發(fā)，綜述了制備工藝對(duì)固體分散體物理穩(wěn)定性的影響機(jī)制，期望為固體分散體在藥品研發(fā)中的應(yīng)用提供借鑒與思考。

 

固體分散體是改善難溶性藥物口服生物利用度的重要策略之一［1］。目前，全球已批準(zhǔn)十余個(gè)基于固體分散體的難溶性藥物口服制劑( 表1) 。在固體分散體中，藥物大多以無(wú)序狀態(tài)或單分子形式均勻分散于高分子載體中，即無(wú)定型固體分散體。與晶態(tài)藥物相比，無(wú)定型固體分散體中的藥物分子處于高能級(jí)態(tài)，有自發(fā)降低能級(jí)、躍遷至低能級(jí)晶體態(tài)的趨勢(shì)，導(dǎo)致無(wú)定型固體分散體在儲(chǔ)存過(guò)程中易出現(xiàn)相分離、重結(jié)晶等物理穩(wěn)定性問(wèn)題( 圖1) ［2－3］，進(jìn)而使藥物溶出度降低，口服生物利用度降低。上述物理穩(wěn)定性問(wèn)題嚴(yán)重限制了固體分散體在改善難溶性藥物口服生物利用度中的廣泛應(yīng)用。

 

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近年來(lái)，已有文獻(xiàn)綜述系統(tǒng)闡述了固體分散體的物理穩(wěn)定性與玻璃化轉(zhuǎn)化溫度、藥物與高分子載體相容性、分子流動(dòng)性、藥物在高分子中的固態(tài)溶解度等因素有關(guān)［4－7］。此外，有研究顯示制備工藝也是影響固體分散體物理穩(wěn)定性的重要因素之一［8－9］，但相關(guān)綜述報(bào)道較少。因此，本文作者論述了不同固體分散體制備工藝對(duì)其物理穩(wěn)定性的影響機(jī)制，為固體分散體的研究提供借鑒。

 

一、固體分散體制備工藝

 

目前，已上市藥品中固體分散體的制備工藝主要包括熔融法和溶劑法，其中熔融法以熱熔擠出技術(shù)為主，溶劑法以噴霧干燥技術(shù)為主。熱熔擠出技術(shù)是通過(guò)加熱熔融、剪切混合等物理作用，使藥物和載體材料在分子級(jí)別混合，冷卻后形成“固態(tài)溶液”，即得無(wú)定型固體分散體。噴霧干燥技術(shù)是通過(guò)溶解破壞藥物晶格結(jié)構(gòu)，經(jīng)干燥除去溶劑后得到無(wú)定型固體分散體［10］。除上述兩種制備工藝外，科研人員還報(bào)道了研磨法、超臨界流體萃取法、溶劑揮發(fā)法、旋轉(zhuǎn)涂膜法等工藝［11－14］( 圖2) 。采用上述不同工藝制備的固體分散體，物理穩(wěn)定性差異較大，這是由于不同固體分散體制備工藝所誘導(dǎo)的分子相互作用和物理化學(xué)性質(zhì)存在差異，從而導(dǎo)致固體分散體中的藥物分散程度、固體分散體微觀物理結(jié)構(gòu)和藥物晶格破壞程度等影響物理穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素各不相同［15］。

 

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二、固體分散體制備工藝對(duì)其物理穩(wěn)定性的影響

 

2. 1 固體分散體制備工藝對(duì)其微觀結(jié)構(gòu)的影響

在無(wú)定型固體分散體中，藥物以單分子形態(tài)均勻分散于聚合物載體中，藥物分子處于高能級(jí)有自發(fā)向低能級(jí)晶體態(tài)藥物轉(zhuǎn)化的趨勢(shì)［3］，這一自發(fā)過(guò)程以藥物或載體分子的松弛( relaxation)運(yùn)動(dòng)為基礎(chǔ)，包括單相無(wú)定型固體分散體、藥物富集相、藥物分子重結(jié)晶等過(guò)程( 圖1) 。固體分散體物理穩(wěn)定性通常用松弛來(lái)評(píng)價(jià)，它可以提供固體分散體中分子流動(dòng)性信息，反映固體分散體微觀結(jié)構(gòu)。通常，松弛時(shí)間越短，分子遷移率越高，即分子流動(dòng)性越高，重結(jié)晶速率越快。分子松弛速度可以用分子松弛時(shí)間( 分子流動(dòng)性) 來(lái)描述或推算，如 Vogel-Tammann-Fulcher ( VTF) 方程:τ = τ0exp( DT0 /T-T0 ) 。其中，τ表示松弛時(shí)間，τ0表示時(shí)間常數(shù) 10－14 s，D表示與材料有關(guān)的脆性參數(shù)，T表示體系所處的溫度，T0表示分子遷移率為0時(shí)的溫度。該方程描述了分子松弛時(shí)間與溫度的關(guān)系，可以根據(jù)松弛時(shí)間估算藥物結(jié)晶速度［19］。此外，無(wú)定型物質(zhì)的分子松弛過(guò)程與該物質(zhì)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度( Tg ) 密切相關(guān)，當(dāng)T＞Tg時(shí)，松弛時(shí)間變短，分子遷移速率增加，導(dǎo)致藥物結(jié)晶速率增加。目前，松弛研究已經(jīng)成為預(yù)測(cè)無(wú)定型固體分散體物理穩(wěn)定性的一種快速有效的方法，可以有效指導(dǎo)處方設(shè)計(jì)和制劑制備工藝選擇［2］。

不同工藝制備的固體分散體，其松弛行為不同，重結(jié)晶速率亦不同。Ke等［20］分別使用研磨法、熔融法和噴霧干燥法制備固體分散體，研究了不同制備方法對(duì)藥物松弛行為和物理穩(wěn)定性的影響。作者采用差示掃描量熱法測(cè)定樣品在不同老化時(shí)間的松弛焓，將松弛焓采用Kohlrausch-Wil-liams-Watts{ φ( t) =exp［－( t /τ)β］} 方程進(jìn)行擬合，獲得τ( relaxation time，松弛時(shí)間) 和β( stretch power，拉伸指數(shù)，反映獨(dú)立松弛狀態(tài)的分布， 0＜β≤1，β越小，松弛狀態(tài)分布越寬) 。由于τ和β對(duì)實(shí)驗(yàn)誤差較敏感，易導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果判別不準(zhǔn)確，該研究中，作者使用τβ ( stretched relaxation time，拉伸松弛時(shí)間) 評(píng)價(jià)松弛行為，以減小實(shí)驗(yàn)誤差對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響［21］。τβ值越小，表示松弛時(shí)間越短，分子遷移率越高，體系越不穩(wěn)定。由 表2中松弛參數(shù)τβ可知，三種固體分散體的松弛時(shí)間由大到小依次為熔融法＞噴霧干燥法＞研磨法。穩(wěn)定性( 室溫，相對(duì)濕度75% ) 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，采用研磨法所制備的固體分散體放置2個(gè)月時(shí)發(fā)生重結(jié)晶; 采用噴霧干燥法所制備的固體分散體放置6個(gè)月時(shí)發(fā)生重結(jié)晶; 而采用熔融法所制備的固體分散體放置6個(gè)月時(shí)仍未發(fā)生重結(jié)晶。該研究顯示，固體分散體中藥物重結(jié)晶速率與松弛時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，即固體分散體中藥物重結(jié)晶速率與體系分子遷移率呈正相關(guān)。Bhardwaj等［2］報(bào)道了基于溶劑法的不同制備工藝( 噴霧干燥法、冷凍干燥法和自然干燥法) 對(duì)海藻糖固體分散體物理穩(wěn)定性的影響。結(jié)果同樣顯示，無(wú)定型固體分散體的重結(jié)晶動(dòng)力學(xué)與松弛時(shí)間密切相關(guān)，三種制備工藝所制備的固體分散體松弛時(shí)間由大到小依次為: 噴霧干燥＞冷凍干燥＞自然干燥法; 重結(jié)晶速率與松弛時(shí)間呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，由低到高依次為: 噴霧干燥法＜冷凍干燥法＜自然干燥法。上述研究均表明，不同固體分散體制備工藝可顯著影響其松弛行為( 分子遷移率) ，進(jìn)而影響固體分散體重結(jié)晶速率。

 

 

此外，固體分散體制備工藝可以影響其藥物微晶比例，進(jìn)而影響物理穩(wěn)定性。Karmwar 等［22］分別采用研磨法、噴霧干燥法、熔融法制備固體分散體，將樣品分別放置于－20℃ ( Tg ) 條件下，觀察樣品重結(jié)晶現(xiàn)象。結(jié)果顯示，研磨法所制備的固體分散體中藥物未完全轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)定型態(tài)，仍有少量微晶。三種制備工藝所制備的固體分散體重結(jié)晶速率為: 研磨法＞噴霧干燥法＞熔融法。這表明研磨法所制備的固體分散體中的少量藥物微晶成為促使晶核生長(zhǎng)的動(dòng)力，物理穩(wěn)定性較其他樣品差。

另有研究表明，固體分散體制備工藝參數(shù)對(duì)其初始藥物晶體比例亦有影響，進(jìn)而影響物理穩(wěn)定性［23］。Liu等［23］采用熱熔擠出法制備吲哚美辛固體分散體，研究了擠出溫度、轉(zhuǎn)速等參數(shù)對(duì)固體分散體性質(zhì)的影響。采用差示掃描量熱法測(cè)定固體分散體中藥物 晶體含量，在100℃ / 20r·min－1和110℃ /20r·min－1的擠出條件下，固體分散體中藥物結(jié)晶比例分別為5. 67% 和2. 51% 。這表明隨著溫度升高，晶體藥物比例降低，以熔融( 無(wú)定型) 狀態(tài)均勻分散在高分子載體中的藥物比例增加，固體分散體物理穩(wěn)定性隨之增加。

綜上所述，固體分散體制備工藝可以影響其微觀結(jié)構(gòu)，如松弛行為( 分子遷移率) 、初始藥物晶體比例，進(jìn)而影響其物理穩(wěn)定性。

 

2. 2 固體分散體制備工藝對(duì)其宏觀形態(tài)的影響 

固體分散體宏觀形態(tài)主要包括粒徑、顆粒形狀以及顆粒表面形態(tài)。不同工藝所制備的固體分散體，其宏觀形態(tài)各不相同。例如噴霧干燥法所制備的固體分散體顆粒，其粒徑較小、比表面積較大、呈現(xiàn)多孔結(jié)構(gòu)，顆粒存在明顯聚集［24］。而采用熱熔擠出工藝( 熔融法) 所制備的固體分散體，需經(jīng)粉碎或研磨等工藝粉碎，顆粒粒徑和表面形態(tài)取決于下游粉碎工藝。與噴霧干燥法相比，熱熔擠出法所制備的固體分散體經(jīng)粉碎后，顆粒形態(tài)不規(guī)則、表面光滑、內(nèi)部結(jié)構(gòu)致密無(wú)孔狀結(jié)構(gòu)( 圖 3) ［25］。上述固體分散體宏觀形態(tài)上的差異可以影響固體分散體吸濕性、Tg、表面自由能等性質(zhì)，進(jìn)而影響物理穩(wěn)定性［26］。

Agrawal 等［24］研究發(fā)現(xiàn)，采用熱熔擠出法和噴霧干燥法兩種不同方法所制備的固體分散體，在高濕條件下的吸濕性存在明顯差異，物理穩(wěn)定性也不同。與熱熔擠出法相比，采用噴霧干燥法所制備的固體分散體顆粒內(nèi)部空隙率大，在高濕條件下，吸濕性更強(qiáng)，吸濕性約為熱熔擠出法所制備固體分散體的 2倍，物理穩(wěn)定性較差。

 

 

采用同一固體分散體制備工藝，顆粒粒徑不同，物理穩(wěn)定性也不同。Sakurai 等［27］采用熱熔擠出法制備了不同粒徑的固體分散體，各顆粒間Tg( 63. 9～66. 8 ℃ ) 無(wú)明顯差異。但由于固體分散體顆粒粒徑越小，表面能越大，導(dǎo)致顆粒吸濕性增加，物理穩(wěn)定性越差。

此外，固體分散體制備工藝也可以影響其Tg，進(jìn)而影響物理穩(wěn)定性［27］。當(dāng)固體分散體顆粒粒徑相似時(shí)，采用熱熔擠出法所制備的固體分散體 Tg 為 63. 9 ℃，顯著高于噴霧干燥法所制備的固體分散體( Tg為 42.0 ℃ ) ，物理穩(wěn)定性較好。

除熱熔擠出法和噴霧干燥法之外，其他固體分散體制備工藝也可以影響其宏觀形態(tài)。Badens 等［28］研究了超臨界流體法和噴霧冷凍干燥法對(duì)固體分散體顆粒形態(tài)的影響。噴霧冷凍干燥法所制備的固體分散體顆粒比表面積遠(yuǎn)大于超臨界流體法，這種表面能差異可以顯著影響物理穩(wěn)定性。此外，Adeli 等［18］使用超臨界流體法和溶劑蒸發(fā)法制備固體分散體。結(jié)果顯示，超臨界流體法制備的固體分散體為球形顆粒，粒度分布均勻; 而溶劑蒸發(fā)法制備的固體分散體為細(xì)小塊狀微粒，存在明顯聚集( 圖4) 。由于超臨界流體法所制備的固體分散體結(jié)構(gòu)較為致密，其結(jié)晶度小于溶劑蒸發(fā)樣品，呈現(xiàn)出優(yōu)良的體外溶出和物理穩(wěn)定性。

 

 

2. 3 固體分散體制備工藝對(duì)其含水量的影響

有研究表明，噴霧干燥法工藝參數(shù)，例如噴霧干燥溫度、供液速度和干燥空氣流速等，可以影響固體分散體顆粒的含水量，進(jìn)而影響物理穩(wěn)定性［29－30］。

Maa等［29］研究了噴霧干燥過(guò)程中出口溫度對(duì)固體分散體性質(zhì)的影響。結(jié)果表明，隨著出口溫度的降低，固體分散體顆粒形狀由不規(guī)則的凹陷球形轉(zhuǎn)變?yōu)楣饣囊?guī)則球形，固體分散體顆粒含水量也不同( 表3) 。通常固體分散體含水量越高，藥物重結(jié)晶速率越快。表3顯示，隨著出口溫度的升高，固體分散體顆粒含水量逐漸降低; 但當(dāng)出口溫度過(guò)高時(shí)，固體分散體顆粒含水量反而增加。因此，適宜的出口溫度是噴霧干燥法制備固體分散體的重要參數(shù)之一。

 

 

此外，Kojima 等［30］研究了噴霧干燥過(guò)程中氮?dú)饬魉?、供液速度?duì)固體分散體物理穩(wěn)定性的影響。根據(jù) X 射線衍射圖譜研究結(jié)果，不同工藝參數(shù)條件下，所有新制備的固體分散體中藥物均為無(wú)定型態(tài); 當(dāng)樣品于25℃ 密封放置7個(gè)月時(shí)，高氮?dú)饬魉僦苽涞臉悠烦霈F(xiàn)微小的衍射峰( 圖5) ，即出現(xiàn)重結(jié)晶; 而低氮?dú)饬魉僦苽涞臉悠穭t無(wú)明顯衍射峰。不同供液泵速度制備的樣品均無(wú)明顯衍射峰。上述結(jié)果表明氮?dú)饬魉賹?duì)固體分散體物理穩(wěn)定性影響較大，而供液泵速度影響較小。

 

 

2. 4 固體分散體制備工藝對(duì)藥物與高分子混合程度的影響

不同制備工藝由于工藝原理不同，可以顯著影響藥物和載體分子間的混合程度，進(jìn)而影響固體分散體內(nèi)的物相分布、藥物和載體分子間的相容性，導(dǎo)致物理穩(wěn)定性不同［31］。

Yang 等［3］研究了溶劑法( 旋轉(zhuǎn)薄膜包衣法)與熔融法( 熱熔擠出法) 兩種制備工藝對(duì)固體分散體重結(jié)晶的影響。研究結(jié)果顯示，旋轉(zhuǎn)薄膜包衣法所制備固體分散體重結(jié)晶速率更低，物理穩(wěn)定性較好。作者推測(cè)出現(xiàn)這一結(jié)果的原因是旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)技術(shù)和熱熔擠出技術(shù)對(duì)藥物與高分子載體的混合程度有區(qū)別: 與熱熔擠出技術(shù)相比，對(duì)于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)技術(shù)，藥物和高分子以溶解狀態(tài)存在于溶液體系中，混合程度更高，其物理穩(wěn)定性也更高。

Ma等［32］使用共沉淀法和噴霧干燥法分別制備了不同載藥量固體分散體，并用近紅外化學(xué)成像技術(shù)分析藥物和高分子載體的混合程度。如圖6所示。圖像中紅色和近紅色表示富含無(wú)定型藥物區(qū)域，藍(lán)色表示富含聚合物區(qū)域。采用共沉淀法和噴霧干燥法制備固體分散體，當(dāng)載藥量為20%和35% 時(shí)，藥物在高分子載體中分布更均勻。當(dāng)載藥量相同時(shí)( 尤其是35% ) ，噴霧干燥法所制備的固體分散體中藥物與高分子載體混合程度更高。表明固體分散體制備工藝可以顯著影響藥物與高分子載體的混合程度，進(jìn)而影響其物理穩(wěn)定性。

 

 

三、結(jié)論

 

固體分散體可以顯著提高難溶性藥物溶出度，改善其口服生物利用度。但是固體分散體中藥物呈非晶態(tài)，與結(jié)晶態(tài)相比熱力學(xué)不穩(wěn)定，貯存過(guò)程中普遍存在相分離、重結(jié)晶等物理穩(wěn)定性問(wèn)題，最終導(dǎo)致溶出速率下降，生物利用度降低，這也是限制固體分散體廣泛應(yīng)用的主要原因之一。因此，開發(fā)基于固體分散體的口服制劑時(shí)，必須通過(guò)制備工藝選擇、工藝參數(shù)優(yōu)化、處方組成優(yōu)化，防止產(chǎn)品在制備和儲(chǔ)存過(guò)程中發(fā)生藥物重結(jié)晶。其中，制備工藝是影響固體分散體物理穩(wěn)定性的重要因素之一，通過(guò)研究不同固體分散體制備工藝對(duì)其物理穩(wěn)定性的影響機(jī)制，可以為制備工藝的選擇提供依據(jù)。目前固體分散體制備工藝對(duì)其物理穩(wěn)定性的影響機(jī)制尚不完全明確，仍需進(jìn)一步深入研究，以期為固體分散體的廣泛應(yīng)用提供理論支持。