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膠囊劑是填充有非水液體、半固體或固體粉 末和顆粒的硬或軟膠囊。溶出度是膠囊劑關(guān)鍵質(zhì) 量屬性，由于膠囊劑內(nèi)容物與囊殼相互作用、外 部環(huán)境對內(nèi)容物的影響、明膠囊殼交聯(lián)等因素， 長期穩(wěn)定性放置期間可能出現(xiàn)溶出度檢測不合格 的情況。溶出方法選擇不合理如囊殼漂浮或成團(tuán)、 油狀內(nèi)容物漂浮等，也可能導(dǎo)致溶出度結(jié)果差異 較大。本研究參考 USP 通則<1094>梳理膠囊劑溶 出度試驗的關(guān)注點，包括溶出介質(zhì)、溶出裝置以 及酶法破除明膠交聯(lián)等?；陲L(fēng)險考慮從膠囊殼、 膠囊填充物、包裝材料等方面提出膠囊劑溶出度 研究的一些思考。

經(jīng)檢索 FDA 溶出度數(shù)據(jù)庫 (Dissolution Methods Database Search)，自 2004 年開始收載以 來，共計收載膠囊劑溶出方法 193 個，籃法 62 個， 槳法 131 個，其中 28 個選擇沉降籃。13 個藥物的 溶出介質(zhì)中使用酶。使用酶的溶出方法占比 6.7%。

1、膠囊劑溶出度試驗  

1.1 增溶類物質(zhì)的選擇 

溶出介質(zhì)應(yīng)滿足漏槽條件。當(dāng)膠囊填充物和/ 或原料藥(active pharmaceutical ingredient，API)都 屬于疏水性或者水不溶物質(zhì)，可能需要選擇含增 溶類物質(zhì)的介質(zhì)進(jìn)行溶出。溶出介質(zhì)不應(yīng)與膠囊 殼或制劑產(chǎn)生相互作用，若使用酶破除明膠交聯(lián),介質(zhì)也不應(yīng)影響酶的活性。因此開發(fā)疏水性或者 水不溶填充物膠囊適用的介質(zhì)可能需要大量的實 驗考察。常見的增溶類物質(zhì)包括：①陰離子類：十二烷基硫酸鈉(sodium dodecyl sulfate，SDS)等；②陽離子類：十六烷基三甲基溴化銨(hexadecyl trimethyl ammonium bromide，CTAB)等；③非離 子類：聚山梨醇酯(吐溫)等[1]。

明膠膠囊劑溶出介質(zhì)應(yīng)慎重選擇增溶類物 質(zhì)，因為它們可能與囊殼發(fā)生相互作用而阻礙崩 解或溶解，也有可能抑制酶活性。SDS 是一種對 酶有抑制作用的表面活性劑，也是蛋白變性劑， SDS 可能使明膠蛋白變性，進(jìn)而影響藥物溶出[2]。研究表明在一定濃度的 SDS(0.05%~0.8%)存在下， 胃蛋白酶的活性均顯著降低[3]。此外 SDS 還能與 鉀離子形成不溶性沉淀。溶出介質(zhì)中建議使用高 純度的 SDS，低純度 SDS 中的雜質(zhì)可能干擾溶出 度測定。此外，在含有脂肪酸的制劑中，應(yīng)避免使 用陽離子表面活性劑，因為可能形成不溶性沉淀[4]。 

1.2 酶的選擇 

明膠交聯(lián)可能導(dǎo)致溶出過程中囊殼內(nèi)部或外 部表面形成不溶于水的薄膜，阻止膠囊填充物的 釋放[5]。痕量醛(如甲醛、戊二醛、乙二醛等)引起 的交聯(lián)是最常見的，此類交聯(lián)需使用酶斷裂交聯(lián) 的肽鍵。此外還有三價金屬離子(如 Fe3+和 Al3+)和 明膠中離子(如羧酸根、銨根)介導(dǎo)的較弱的離子交 聯(lián)，一般可以通過更改介質(zhì)的離子強度或 pH 值來 破除[6]。只有研究表明確實為明膠交聯(lián)導(dǎo)致膠囊溶 出度不符合標(biāo)準(zhǔn)，才可在介質(zhì)中添加酶。FDA 收 載的溶出介質(zhì)使用酶的一些具體藥物見表 1。 

USP<1094>指南給出了酶選擇的基本原則。酶的種類和用量取決于溶出介質(zhì)的 pH 值，建議 pH≤4.0 介質(zhì)使用胃蛋白酶，每升用量≤750 000 單位；pH 4.0~6.8 介質(zhì)使用木瓜蛋白酶或菠蘿蛋白 酶，木瓜蛋白酶每升用量≤550 000 單位或者菠蘿 蛋白酶每升≤30 明膠消化單位(GDU)；pH≥6.8 介 質(zhì)使用胰酶，每升用量≤2 000 單位。 

如果溶出介質(zhì)包含使酶變性的表面活性劑或 其他成分，溶出試驗中應(yīng)先用酶進(jìn)行預(yù)處理。預(yù) 處理介質(zhì)不含表面活性劑或其他影響酶活性的成 分。FDA 溶出度數(shù)據(jù)庫中收載的塞來昔布膠囊采 用兩級溶出度測試程序，方法 1 不使用酶，溶出 介質(zhì)為含 1% SDS 的 0.04 mmol·L−1 磷酸鈉作為溶 充物比重比介質(zhì)小，膠囊可能在介質(zhì)中漂??；膠 出介質(zhì)；當(dāng)溶出介質(zhì) 1 不滿足溶出度限度時，選擇方法 2，即先使用含胃蛋白酶的模擬胃液 750 mL 預(yù)處理 20 min，之后添加 NaOH(調(diào)節(jié) pH 至 12.0) 和 SDS 溶液(最終濃度為 1%)至 1 000 mL 完成后 續(xù)的溶出度測試。

1.3 溶出裝置選擇 

膠囊劑溶出過程中可能會出現(xiàn)以下情況：填囊殼軟化形成黏的或蠟狀團(tuán)塊，黏附在溶出裝置 上，導(dǎo)致測定結(jié)果呈現(xiàn)高變異性；有些膠囊填充 物可在溶出介質(zhì)表面形成薄膜，如油狀液體，也 可能導(dǎo)致膠囊溶出不完全，或產(chǎn)生高變異的溶出結(jié)果。 

美國藥典中收載了 4 種溶出裝置，包括籃法、 槳法、往復(fù)圓筒法和流通池法。最常見的溶出度 裝置是槳法和籃法?；@法具有固定膠囊的優(yōu)點， 防止膠囊在介質(zhì)中自由浮動，缺點是膠囊崩解后 填充物可能堵塞轉(zhuǎn)籃網(wǎng)孔。解決辦法是采用更大 孔徑篩網(wǎng)。膠囊劑一般使用篩網(wǎng)孔徑 40 目的轉(zhuǎn)籃， 必要時使用 10~20 目篩網(wǎng)的轉(zhuǎn)籃。FDA 數(shù)據(jù)庫收 載的米諾環(huán)素膠囊選擇 10 目篩孔的轉(zhuǎn)籃，異維 A 酸膠囊選擇 20 目孔的轉(zhuǎn)籃。槳法不能防止膠囊漂 浮，可以使用沉降籃固定膠囊在容器底部。但需 要考察沉降籃的尺寸，因為膠囊與溶出介質(zhì)接觸 后會膨脹變大。流通池法適用于油脂類膠囊劑溶 出測定。

2、膠囊劑開發(fā)及溶出度研究

溶出度是膠囊劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，膠囊劑的 良好質(zhì)量應(yīng)當(dāng)是生產(chǎn)出來的，而非通過溶出度檢 測出來的。膠囊劑溶出度控制應(yīng)堅持處方開發(fā)研 究在前，檢測檢驗在后的思路。采用風(fēng)險評估的 理念，對囊殼質(zhì)量、膠囊內(nèi)含物(API 和輔料)、包 裝等條件進(jìn)行評估與控制，確保膠囊劑溶出度結(jié) 果持續(xù)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 

2.1 囊殼 

膠囊殼常規(guī)檢查項目包括崩解時間、金屬雜 質(zhì)、水分、微生物限度等。囊殼大部分均為聚合 物材質(zhì)，為保證質(zhì)量一致應(yīng)關(guān)注膠囊基材的聚合 度或者分子量，特別是軟膠囊。以明膠為例，明 膠按照凍力強度可分為低強度(50~125 bloom g，分 子量 20 000~25 000)、中強度(175~225 bloom g， 分子量 40 000~50 000)和高強度(225~325 bloom g， 分子量 50 000~100 000)[7]。由于明膠原料來源和生 產(chǎn)工藝的不同，不同生產(chǎn)廠家的明膠強度可能存 在差異，甚至同一廠家不同批次也會不同。生產(chǎn) 中應(yīng)對囊殼質(zhì)量以及供應(yīng)商進(jìn)行適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險評 估，采取適當(dāng)?shù)目刂剖侄巍?nbsp;

為減少或消除膠囊劑本身引發(fā)的明膠交聯(lián)， 可從以下方面考慮：①基材替換。使用改性纖維 素如羥丙基甲基纖維素 (hydroxypropyl methyl  cellulose，HPMC)或其他多聚物代替明膠。這類基 材具備類似于明膠的膠凝特性，不會產(chǎn)生交聯(lián)， 而且具備寬 pH 值和高溫耐受性。②明膠化學(xué)改 性?？梢酝ㄟ^化學(xué)改性減少醛誘導(dǎo)的交聯(lián)反應(yīng)， 例如在明膠分子鏈賴氨酸側(cè)鏈引入琥珀酸基團(tuán)[6]。③膠囊內(nèi)容物處方優(yōu)化。處方內(nèi)容物使用低醛輔 料，或在殼處方中使用游離氨基(例如甘氨酸、賴 氨酸)與明膠競爭減少分子間交聯(lián)[8]。 

2.2 膠囊內(nèi)容物 

內(nèi)容物與囊殼相容性良好是膠囊劑處方開發(fā) 的基本要求。還原糖類輔料的醛基會導(dǎo)致明膠交 聯(lián)，從而導(dǎo)致溶出度檢測結(jié)果變異較大，其他可 能降解產(chǎn)生痕量醛類雜質(zhì)的輔料包括聚乙二醇、 聚山梨酯、羥丙基纖維素、微晶纖維素、羥丙甲 纖維素和淀粉等[9]。建議對膠囊內(nèi)容物的各成分依 次進(jìn)行風(fēng)險評估并進(jìn)行適當(dāng)?shù)目刂?，如吸濕性?含水量、醛類和三價金屬離子雜質(zhì)水平等。盡可 能少用或不用還原糖。此外，由于外部因素的影 響，內(nèi)容物中 API 在儲存期間可能發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變 導(dǎo)致其穩(wěn)定性末期溶出度不合格。如紅外光譜和 X 射線粉末衍射(XRPD)技術(shù)檢測穩(wěn)定性末期的苯妥 英鈉膠囊內(nèi)容物，結(jié)果表明苯妥英鈉和輔料乳糖 特征峰消失，苯妥英鈉的相變以及與輔料的相互 作用是導(dǎo)致溶出超限的主要原因，與囊殼質(zhì)量無 關(guān)[10]。HPMC 膠囊不需要考慮明膠交聯(lián)的問題， 但由于其透水性與明膠囊殼類似，同樣需要考慮 外部環(huán)境因素對內(nèi)容物理化性質(zhì)的影響[11]。 

2.3 包裝 

明膠暴露于劇烈的外部環(huán)境條件下會發(fā)生交 聯(lián)，物理條件如高溫、高濕、紫外線輻射、γ 輻射 和快速干燥；化學(xué)條件如醛、酮、亞胺和碳二亞胺 以及酶類，如轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶[12]。對于 API 含有酯鍵 或酰胺鍵的，水分影響其穩(wěn)定性，應(yīng)嚴(yán)格控制水分 含量。膠囊最常見的包裝是塑料瓶和泡罩，鋁箔的 水分隔離能力強于塑料包裝。包裝研究對于膠囊劑 至關(guān)重要，應(yīng)在產(chǎn)品開發(fā)早期進(jìn)行研究，包括藥品 儲存的研究以及多劑量藥品包裝開啟后的研究。包 裝材料的厚度和材質(zhì)與包材性能密切相關(guān)，評估包裝系統(tǒng)性能的最重要的指標(biāo)是水蒸氣透過率，其他 指標(biāo)包括透光率和透氧率[13]。包裝開啟后吲哚美辛 膠囊溶出度不合格，這是由于吲哚美辛吸水導(dǎo)致 晶型變化。采用帶有封口的鋁袋包裝可以有效防 止溶出度顯著下降，這種包裝適合多劑量藥品啟 封后的儲存[14]。新型干燥劑的使用是膠囊包裝保 護(hù)的另一種策略。相比傳統(tǒng)的硅膠干燥劑，活性 炭在濕度<50%時吸水較少，但在濕度>50%時水分 吸附能力顯著增加，同時也能夠吸附甲醛等氣體， 這些優(yōu)勢對于膠囊特別是明膠膠囊可能會有較好 的應(yīng)用前景[15]。 

2.4 溶出試驗 

應(yīng)根據(jù)膠囊輕重、膠囊填充物理化性質(zhì)等， 選擇合適的溶出裝置及溶出介質(zhì)。對于使用酶破 除明膠交聯(lián)的情況，溶出方法可能需要兩級溶出 度測試程序。此外也應(yīng)評估 pH、離子強度、緩沖 離子對和增溶類物質(zhì)對 API 溶解度和酶活性的影 響。采用兩級溶出方法，添加木瓜蛋白酶對消除 氟伐他汀膠囊膠囊殼的交聯(lián)具有明顯作用，平均 溶出度可提高 5%~7%[16]。溶出度檢測方法也需要 經(jīng)過驗證，如取樣方法、放置時間、濾膜過濾吸 附等。早期開發(fā)階段通過在輔料中摻入一定量的 甲醛或其他交聯(lián)劑、或者將膠囊暴露于甲醛蒸汽 中、或者將膠囊暴露于高溫高濕條件下，可以人 為制造明膠交聯(lián)囊殼[17]。人為形成的交聯(lián)可以對 使用酶的必要性進(jìn)行論證，同時也有助于溶出方 法的建立，如溶出介質(zhì)中使用酶的類型、數(shù)量、 孵育時間等。 

2.5 崩解時限替代溶出度 

ICH Q6A 規(guī)定，對于溶解度較好且在多種介 質(zhì)中能夠快速溶出的制劑，如果能夠建立崩解時 限與溶出度的相關(guān)性，則可以采用崩解時限替代 溶出度檢查。這主要是基于快速溶解的藥物崩解 后即視為溶解。除了快速溶出的制劑外，也有腸 溶膠囊崩解時限和溶出度相關(guān)性的研究報道[18]。部分軟膠囊可采用崩解時限或破裂試驗作為溶出 度檢查的替代方法[19]。中國藥典 2015 年版二部收 載硬膠囊大部分需要進(jìn)行溶出度試驗，收載的 17 種軟膠囊中，僅尼莫地平軟膠囊需進(jìn)行溶出度試 驗，其余均進(jìn)行崩解試驗。

3、展望

溶出度是口服固體制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，也 是研發(fā)及申報過程中主要關(guān)注的質(zhì)量指標(biāo)。由于膠囊內(nèi)容物差異的特點，膠囊劑溶出度方法具有 其特殊性，因此除考慮常規(guī)的溶出度方法的區(qū)分 力研究外，還應(yīng)當(dāng)關(guān)注溶出度方法的適宜性，通 過裝置以及方法的選擇和設(shè)計保證溶出度檢測方 法的可靠性。新版中國藥典 2020 年版溶出度方法 收載了 7 種裝置方法，較中國藥典 2015 年版增加 往復(fù)筒法和流池法，也為今后膠囊劑溶出度研究 提供了更多選擇。膠囊殼材質(zhì)種類較多，囊殼材 質(zhì)質(zhì)量的控制與溶出度相關(guān)，因此應(yīng)該對囊殼供 應(yīng)商進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶徲?，并建立適當(dāng)?shù)哪覛?nèi)控標(biāo) 準(zhǔn)。明膠囊殼可能在儲存期間發(fā)生交聯(lián)導(dǎo)致溶出 結(jié)果變化，特別是內(nèi)容物中存在小分子醛類雜質(zhì) 或者膠囊處于較為劇烈的外部環(huán)境。針對明膠膠 囊，在處方開發(fā)中應(yīng)對原輔料種類及其潛在雜質(zhì) 進(jìn)行評估，并選擇適宜的包裝材料避免外部環(huán)境 影響，為產(chǎn)品有效期末溶出度結(jié)果符合要求提供 保障。