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共線生產(chǎn)需要滿足的一個(gè)硬指標(biāo)就是清潔驗(yàn)證，清潔驗(yàn)證通過(guò)的產(chǎn)品可以順利共線生產(chǎn)。但是因?yàn)榍鍧嵉南薅鹊?、產(chǎn)品的性質(zhì)差異等對(duì)于分析方法的開發(fā)存在一定的挑戰(zhàn)。清潔驗(yàn)證的分析方法開發(fā)的思路和方式直接關(guān)系方法的驗(yàn)證通過(guò)性，本文通過(guò)實(shí)例分享來(lái)助力同行對(duì)清潔驗(yàn)證分析方法開發(fā)的一般了解。

 

01.清潔限度的確認(rèn)

 

一清潔限度的常用三種計(jì)算公式如下：

 

1.10ppm法：

 

 

2.基于治療量的1/1000法：

 

 

3.PDE法：

 

 

二待清潔產(chǎn)品的限度計(jì)算：

 

需要根據(jù)共線產(chǎn)品的排列組合，并分別采用以上三種計(jì)算公式，最后計(jì)算出擬進(jìn)行清潔分析方法開發(fā)的產(chǎn)品的限度。

舉例：生產(chǎn)線中，共線品種為A和B，其中A為清潔分析方法開發(fā)的目標(biāo)產(chǎn)品，B的最小批量為50L，A的最小日劑量10ml（100mg），B的最大日劑量2ml（50mg），生產(chǎn)中接觸配液罐10300cm2，配液管線7700cm2，灌裝管線500cm2，A的PDE值為2.5μg/天。

計(jì)算A的允許最大單位殘留量：

1. 10ppm法為：27.03μg/ cm2

2. 基于治療量的1/1000法為：0.14μg/cm2

3. PDE法為：3.38μg/ cm2

因此，A的允許最大單位殘留量為：0.14μg/cm2

 

2.方法開發(fā)要點(diǎn)

 

一方法限度的確定

 

首先，需要確認(rèn)的先決條件包括：

擦拭法：擬應(yīng)用的涂布面積（即擦拭的面積）和提取應(yīng)用溶劑的量。

舉例：擦拭面積為100cm2，提取溶劑為50ml，計(jì)算A的清潔驗(yàn)證擦拭限度：

擦拭限度計(jì)算得：0.28μg/ml

淋洗法：取樣中清潔溶劑的用量。

舉例：取樣中清潔溶劑的用量為50L，計(jì)算A的清潔驗(yàn)證擦拭限度：

擦拭限度計(jì)算得：0.052μg/ml

注：一般為了分析方法的檢出能力更強(qiáng)，結(jié)合預(yù)實(shí)驗(yàn)中擦拭和淋洗的回收率考察結(jié)果，針對(duì)于擦拭限度和淋洗限度可以加適當(dāng)?shù)南禂?shù)進(jìn)行校正，如系數(shù)為75%，那么本例中的擦拭和淋洗限度分別為0.21μg/ml和0.039μg/ml。

 

二方法定量限的考察

 

清潔驗(yàn)證中產(chǎn)品A的殘留量，本質(zhì)是針對(duì)A的含量測(cè)定，一般可以首選含量測(cè)定的方法，并且于在確定擦拭和淋洗的限度后，采用擬定的含量測(cè)定的方法考察定量限，方法的定量限的一般可接受標(biāo)準(zhǔn)為擦拭或淋洗限度（二者較小者）的20%，至少達(dá)到50%。

 

三擦拭回收率的考察

 

首先，需要確認(rèn)的先決條件包括：

清潔溶劑：需確認(rèn)產(chǎn)品的溶解性，在水中的溶解性和酸或堿中的溶解性。

擦拭溶劑：如水、醇、酸或堿等對(duì)待清潔的產(chǎn)品有足夠的溶解能力的溶劑。

提取溶劑：如方法條件中的稀釋劑、水、有機(jī)相或特定的溶劑等，需要根據(jù)待清潔的產(chǎn)品的性質(zhì)有針對(duì)性的選擇。

擦拭棉簽的數(shù)量：需要設(shè)計(jì)不同數(shù)量的擦拭棉簽考察回收率的變化情況。

擦拭棉簽的溶劑浸潤(rùn)體積：不同浸潤(rùn)體積對(duì)擦拭回收率的影響較大，可以結(jié)合棉簽的數(shù)量總和設(shè)計(jì)。

擦拭方法：一般采用的擦拭方法如下圖所示：

 

 

舉例：A是由原料A和輔料Ⅰ制成的滅菌水溶液，在清潔驗(yàn)證的分析方法開發(fā)過(guò)程中，將限度濃度的對(duì)照品溶液涂布在10×10cm的不銹鋼板后，方法開發(fā)的考察項(xiàng)目如下：

 

1.擦拭溶劑：擦拭溶劑先后采用水、乙醇、堿液，結(jié)果在應(yīng)用水和乙醇時(shí)，回收率低于50%，應(yīng)用一定濃度的堿液之后回收率可達(dá)到80%以上。

2.擦拭棉簽的數(shù)量和浸潤(rùn)體積：2根棉簽的回收率為36.3%，4根棉簽的回收率為86.4%，5根棉簽的回收率為85.9%。

3.進(jìn)樣分析前的供試品制備方法：擦拭棉簽加入定量的提取溶劑超聲，超聲5min的回收率為46.7%，超聲8min的回收率為86.2%，超聲10min的回收率為86.9%；超聲12min的回收率為85.5%。

綜上考察：確認(rèn)擦拭溶劑選擇堿液，4根棉簽進(jìn)行擦拭試驗(yàn)，加入提取溶劑后超聲10min。

需要注意的幾點(diǎn)：①供試品進(jìn)樣分析前供試品的制備需要考慮進(jìn)行樣品中和；②棉簽的浸潤(rùn)體積，需要根據(jù)棉簽的實(shí)際選擇適量體積的浸潤(rùn)溶劑；

 

四淋洗回收率的考察

 

首先，需要確認(rèn)的先決條件包括：

清潔溶劑：需確認(rèn)產(chǎn)品的溶解性，在水中的溶解性和酸或堿中的溶解性。

稀釋溶劑：根據(jù)淋洗溶劑和待清潔產(chǎn)品的性質(zhì)選擇合適的稀釋溶劑，如果淋洗溶劑為酸或堿溶液，需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹泻秃?，進(jìn)行稀釋。稀釋溶劑避免與待清潔成分發(fā)生反應(yīng)影響樣品的檢測(cè)。

舉例：C是由原料C和輔料Ⅰ制成的滅菌水溶液，在清潔驗(yàn)證的分析方法開發(fā)過(guò)程中，方法開發(fā)的考察項(xiàng)目如下：

1.進(jìn)樣前供試品的制備方法：直接用水為稀釋劑制備供試品回收率僅為45.8%；更換稀釋劑為X后供試品的回收率穩(wěn)定在90%以上；分別考察了兩種不同稀釋劑的24小時(shí)內(nèi)的供試品溶液穩(wěn)定性，水為稀釋劑的RSD為20.7%，稀釋劑X的RSD為0.8%；

綜上考察，淋洗回收率中需要關(guān)注供試品的制備方法，稀釋劑的選擇必須結(jié)合待測(cè)產(chǎn)品的性質(zhì)合理篩選，進(jìn)而提高方法的回收率。

 

3.方法驗(yàn)證內(nèi)容

 

一驗(yàn)證的項(xiàng)目

 

專屬性、定量限與檢測(cè)限、線性與范圍、精密度、準(zhǔn)確度、溶液穩(wěn)定性

 

二可接受標(biāo)準(zhǔn)討論

 

專屬性：要求空白、空白棉簽溶液均不干擾測(cè)定結(jié)果、擦拭和淋洗的供試品溶液的主峰的測(cè)定均不受干擾；

定量限與檢測(cè)限：按照S/N不小于10和3的要求進(jìn)行判定，但是同時(shí)需要考察方法的定量限和檢測(cè)限；

線性與范圍：要求線性的相關(guān)系數(shù)不低于0.999，范圍包括定量限至擦拭或淋洗限度較大者的200%；

精密度與準(zhǔn)確度：可根據(jù)待測(cè)組分的含量范圍按照Chp2020版的附錄中要求；

綜上所述，清潔分析方法的開發(fā)與驗(yàn)證是產(chǎn)品共線生產(chǎn)的前提，一般在開展中試試制之前需要進(jìn)行本項(xiàng)研發(fā)工作，但是清潔分析方法開發(fā)的一般思路卻又和含量測(cè)定方法略有差異，因此，本文結(jié)合了實(shí)際的案例對(duì)清潔分析方法開發(fā)的一般思路進(jìn)行了適當(dāng)?shù)慕馕觯Ｍ梢耘c廣大同行一起學(xué)習(xí)和探討。