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     創(chuàng)新藥的研發(fā)涉及生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等諸多領(lǐng)域，是一個國家藥品研發(fā)實(shí)力的綜合體現(xiàn)。建國后，我國的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)以仿制藥為主，仿制藥占據(jù)了國內(nèi)醫(yī)藥市場的絕大部分份額，創(chuàng)新藥的研發(fā)水平與歐美等先進(jìn)國家還有較大的差距。近年來，隨著國內(nèi)研發(fā)水平的提高和社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，在國家“重大新藥創(chuàng)制”等政策的推動下，國內(nèi)創(chuàng)新藥的研發(fā)事業(yè)快速成長，創(chuàng)新藥的申報量明顯增加。但由于人員、技術(shù)、經(jīng)驗等方面的欠缺，創(chuàng)新藥的研發(fā)、管理、審評還面臨諸多問題和挑戰(zhàn)，例如藥學(xué)研發(fā)、藥學(xué)審評中還或多或少的摻雜了多年來仿制藥的慣性研發(fā)思路、技術(shù)要求。本文參考FDA[1, 2]、歐盟[3]發(fā)布的IND申請藥學(xué)相關(guān)技術(shù)指南，結(jié)合筆者近年來的審評實(shí)踐，對創(chuàng)新藥藥學(xué)研發(fā)的特點(diǎn)、階段性的技術(shù)要求進(jìn)行討論，并介紹近期國內(nèi)創(chuàng)新藥審評的相關(guān)政策，期望能給相關(guān)研究工作提供有益的借鑒和參考。

1 創(chuàng)新藥藥學(xué)研究的特點(diǎn)

       創(chuàng)新藥研發(fā)是一個探索性的研究過程，是由未知開始，基于未被滿足的臨床需求，開展藥物篩選與發(fā)現(xiàn)的研究工作。因研發(fā)基礎(chǔ)不同，創(chuàng)新藥與仿制藥具有完全不同的研發(fā)路徑。創(chuàng)新藥的研發(fā)是一個高風(fēng)險、高投入、長周期的過程，首先是研究靶點(diǎn)的確認(rèn)以及數(shù)百萬個候選化合物的篩選；接著在動物體內(nèi)進(jìn)行臨床前研究，重點(diǎn)評估藥物的安全性，并為首次人體試驗設(shè)計提供數(shù)據(jù)支持；Ⅰ期臨床是對臨床藥理學(xué)及人體安全性的初步評價，并為給藥方案的制定提供依據(jù)；Ⅱ期臨床是藥物治療作用的初步評價階段，初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也為Ⅲ期臨床試驗設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)；Ⅲ期臨床是藥物治療作用的確證階段，進(jìn)一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益和風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請?zhí)峁┏浞值囊罁?jù)。在創(chuàng)新藥的研發(fā)過程中，安全性和有效性問題是淘汰候選化合物的主要問題，藥學(xué)研究主要是支持臨床前研究和臨床研究的順利開展，并保證擬上市藥物的質(zhì)量可控性。

       由于研發(fā)路徑的不同，創(chuàng)新藥的藥學(xué)研發(fā)也呈現(xiàn)不同于仿制藥的特有規(guī)律和研究特點(diǎn)，可歸納為漸進(jìn)性、不確定性[5]。創(chuàng)新藥藥學(xué)研究的深度和廣度是伴隨藥物的開發(fā)進(jìn)程逐步推進(jìn)的，不同階段藥學(xué)研究的目的不同。在早期開發(fā)階段，安全性和有效性的信息不足，還不可能以保證產(chǎn)品的安全性和有效性為目的建立相應(yīng)的質(zhì)量控制要求，隨著研究的推進(jìn)，不斷積累相關(guān)知識和信息，逐漸建立起安全性、有效性與產(chǎn)品特性及質(zhì)量之間的關(guān)系，并結(jié)合擬定工業(yè)化生產(chǎn)的需要，逐步建立起完善的商業(yè)化質(zhì)量控制體系。在創(chuàng)新藥研究過程中，結(jié)合臨床研究的需要、放大生產(chǎn)需要、隨著對藥物認(rèn)知逐漸深入等等，不斷需要對藥學(xué)研究工作進(jìn)行調(diào)整優(yōu)化，例如劑型、規(guī)格的調(diào)整，處方工藝的不斷完善，分析方法的不斷優(yōu)化，等等。變更是創(chuàng)新藥研發(fā)過程中一個永恒的主題，一般情況下變更主要發(fā)生Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗階段，進(jìn)入Ⅲ期臨床后很少再發(fā)生影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更，即在創(chuàng)新藥的早期研發(fā)階段，藥學(xué)方面還存在很大的不確定性。

2 分階段的技術(shù)考慮

     基于創(chuàng)新藥藥學(xué)研究的漸進(jìn)性、不確定性的特點(diǎn)，無論是申請人藥學(xué)研究開發(fā)策略的制定，還是監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于研發(fā)過程中藥學(xué)技術(shù)要求的把握都應(yīng)與藥物所處的研發(fā)階段相適應(yīng)。監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于藥學(xué)研究信息的要求主要是基于以下幾個方面的綜合考慮：臨床研究階段，受試者的數(shù)量和研究周期，藥物結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的新穎性，劑型和給藥途徑，已暴露的和潛在的風(fēng)險等。

       多年來，國內(nèi)的研發(fā)和審評均是以仿制藥為主，對創(chuàng)新藥研發(fā)規(guī)律的認(rèn)識比較有限，申請人普遍存在未按照研發(fā)階段開展相應(yīng)研究的問題，例如在早期研發(fā)階段做了很多沒有必要的過多、過細(xì)的藥學(xué)研究工作，形式上幾乎相當(dāng)于申報生產(chǎn)的相關(guān)要求，或是忽視研究過程中關(guān)鍵信息的積累，沒有關(guān)注影響藥物體內(nèi)行為的關(guān)鍵質(zhì)量特性的跟蹤研究；同時，技術(shù)審評中也存在未按照創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段區(qū)分關(guān)注的重點(diǎn)，存在早期臨床階段對藥學(xué)部分技術(shù)資料要求過多等問題。近幾年來，藥審中心遵循創(chuàng)新藥的研發(fā)規(guī)律，正逐步調(diào)整創(chuàng)新藥的藥學(xué)審評策略，下面結(jié)合筆者的審評工作實(shí)踐，參考FDA、歐盟發(fā)布的IND相關(guān)指導(dǎo)原則，對創(chuàng)新藥研發(fā)過程中階段性的藥學(xué)技術(shù)要求進(jìn)行探討。

2.1 Ⅰ期臨床的藥學(xué)研究信息

     對于Ⅰ期臨床申請，藥理毒理專業(yè)是評價的核心。藥學(xué)研發(fā)和審評的主要目的是保證受試者的安全，重點(diǎn)關(guān)注與安全性相關(guān)的問題，包括雜質(zhì)、穩(wěn)定性、無菌制劑的生產(chǎn)條件和滅菌/除菌方法等。

2.1.1 原料藥的制備工藝

     提供合成工藝研究的簡要總結(jié)，說明現(xiàn)有試制規(guī)模，合成路線圖中建議明確各步驟的反應(yīng)條件、所用試劑、溶劑、催化劑等，建議開始關(guān)注對關(guān)鍵起始原料的質(zhì)量數(shù)據(jù)積累；因精制工藝的不同可能影響產(chǎn)品的雜質(zhì)譜、晶型、粒度等，需注意說明粗品的純化/精制方法。

2.1.2 原料藥的特性鑒定

      此階段提供支持化學(xué)結(jié)構(gòu)的初步研究數(shù)據(jù)即可；說明可能影響安全性的理化性質(zhì)，如溶解性（不同pH溶液中）、粒度、晶型等。建議在早期臨床階段即確定藥用晶型，但粒度還需要結(jié)合臨床研究的推進(jìn)不斷積累數(shù)據(jù)。

2.1.3 制劑的處方工藝

     說明處方組成，輔料功能、合理性；提供制備工藝的簡要描述、流程、現(xiàn)有試制規(guī)模。

     Ⅰ期臨床通常采用的劑型比較簡單，例如口服制劑采用粉末裝膠囊，或者制備成混懸液、溶液等，以方便劑量探索，此階段的劑型和處方工藝還存在很大的不確定性，不是藥學(xué)評價的重點(diǎn)，重點(diǎn)是保證臨床試驗樣品的穩(wěn)定、安全。但對于無菌制劑，出于安全性的考慮，應(yīng)提供詳細(xì)的滅菌/除菌工藝條件，制備工藝應(yīng)能保證產(chǎn)品的無菌。應(yīng)注意說明臨床試驗擬用制劑和毒理學(xué)試驗所用制劑在生產(chǎn)、特性方面的差異，討論這些差異對安全性可能的影響程度，總之，要保證用于臨床前動物試驗、臨床試驗等所用藥物的質(zhì)量具有可比性。此外要說明原料和制劑的制備過程是否顯示出任何潛在的人體風(fēng)險信號，如有，應(yīng)對這些潛在的危險信號進(jìn)行分析，闡述監(jiān)測計劃。

2.1.4 質(zhì)量控制

      列出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項目、方法和可接受限度。建議對涉及安全性的有關(guān)物質(zhì)、遺傳毒性雜質(zhì)等檢測方法的適用性進(jìn)行初步驗證，初步界定雜質(zhì)譜；擬定限度應(yīng)基于已有批分析數(shù)據(jù)的積累，臨床樣品的雜質(zhì)水平不得超出動物安全性試驗數(shù)據(jù)所支持的相應(yīng)雜質(zhì)的水平；提供已有批次（如安全性評價、穩(wěn)定性試驗等）和擬進(jìn)行臨床試驗批次（如有）的批分析數(shù)據(jù)。

2.1.5 穩(wěn)定性研究

      提供已有的穩(wěn)定性試驗結(jié)果、后續(xù)的穩(wěn)定性研究計劃；對于復(fù)溶、稀釋或混合后多次應(yīng)用的制劑，應(yīng)開展使用中的穩(wěn)定性研究；建議開展影響因素等試驗，以了解藥物的內(nèi)在穩(wěn)定性情況、潛在的降解途徑，幫助穩(wěn)定性試驗條件的選擇、分析方法的考察。已有的穩(wěn)定性研究結(jié)果應(yīng)支持?jǐn)M進(jìn)行的臨床研究，保證擬定臨床試驗期間藥品質(zhì)量的穩(wěn)定。

2.2 Ⅱ/Ⅲ期臨床的藥學(xué)研究信息

       到了Ⅱ/Ⅲ期臨床階段，隨著研究的深入，藥學(xué)研究信息要比Ⅰ期豐富很多，藥學(xué)評價依然是關(guān)注與安全性相關(guān)的問題，包括持續(xù)更新的與安全性相關(guān)的問題，如雜質(zhì)、穩(wěn)定性等方面的數(shù)據(jù)，以及可能影響藥物安全性的各類變更，例如導(dǎo)致雜質(zhì)譜發(fā)生變化的原料藥合成工藝變更、可能影響生物利用度的制劑處方工藝變更、無菌制劑滅菌方法的變更等。通常，變更多發(fā)生在Ⅱ期臨床試驗期間，注意評估變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的可銜接性，以及對藥物安全性、有效性的影響。

2.2.1 原料藥的制備工藝

     提交制備工藝的變化及相關(guān)研究資料，評估變更對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性的影響；對于保證產(chǎn)品安全性的生產(chǎn)步驟（如發(fā)酵產(chǎn)物的純化步驟）的過程控制應(yīng)有清晰描述；提供起始原料的質(zhì)量控制信息（來源、分析方法、檢測結(jié)果），對于結(jié)構(gòu)復(fù)雜的關(guān)鍵起始原料應(yīng)提供詳細(xì)生產(chǎn)工藝信息；提供關(guān)鍵步驟、中間體的控制信息。

2.2.2 原料藥的特性鑒定

      提供合理支持藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的證明，單晶X衍射、構(gòu)象分析等可在Ⅲ期提供；結(jié)合臨床試驗制劑的劑型特點(diǎn)和藥物特性，提供進(jìn)一步完善的原料藥理化性質(zhì)信息，包括溶解性、晶型、粒度、滲透性、旋光性、引濕性、分配系數(shù)、電離常數(shù)等，對于口服固體制劑，建議盡早研究其原料藥的滲透性，了解其BCS分類，對制劑處方工藝開發(fā)以及體外釋放方法的建立很有幫助。

2.2.3 制劑的處方工藝

      提交Ⅰ期或Ⅱ期臨床期間劑型、處方、工藝的變化及相關(guān)研究資料，溶出行為等質(zhì)量特性可能具有潛在臨床相關(guān)性，請關(guān)注變更對這些質(zhì)量特性的影響，評價早期臨床試驗制劑與后續(xù)擬使用制劑的相關(guān)性。對于Ⅲ期申報，如已明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟，應(yīng)記錄關(guān)鍵步驟的控制和中間體的控制信息。

      Ⅲ期臨床試驗是確認(rèn)藥品安全性有效性最重要的試驗部分，Ⅲ期臨床試驗所用的樣品是關(guān)聯(lián)藥品的安全有效性與產(chǎn)品質(zhì)量屬性的關(guān)鍵批次，對于將來新藥上市申請（NDA）申報時制定全面的質(zhì)量控制體系非常重要，建議高度關(guān)注Ⅲ期臨床試驗樣品的CMC相關(guān)信息。通常是根據(jù)擬定商業(yè)化生產(chǎn)來對Ⅲ期臨床樣品的生產(chǎn)和其他藥學(xué)研究工作進(jìn)行合理安排，盡量避免NDA之前再發(fā)生影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更，加強(qiáng)對工藝控制信息、關(guān)鍵質(zhì)量信息的收集。

2.2.4 質(zhì)量控制

      提供分析方法部分驗證結(jié)果摘要（可列表，如專屬性、精密度、準(zhǔn)確度、線性、定量限/檢測限等）；繼續(xù)進(jìn)行雜質(zhì)譜的鑒定；對原料藥合成工藝變更產(chǎn)生的新雜質(zhì)和制劑中新發(fā)現(xiàn)的降解產(chǎn)物進(jìn)行定性和定量研究，建議申報Ⅲ期臨床時確定原料藥主要雜質(zhì)以及制劑的主要降解產(chǎn)物；重新評估先前Ⅰ期或Ⅱ期的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和可接受限度，根據(jù)當(dāng)前的研究階段進(jìn)一步評估和調(diào)整。對于難溶性口服固體制劑，建議積累制劑所用原料藥的粒度分布數(shù)據(jù)，建立藥物開發(fā)早期、后期獲得數(shù)據(jù)與體內(nèi)療效的相關(guān)性；建立溶出度/釋放度方法，結(jié)合藥物特性選擇介質(zhì)和試驗方法，建議對臨床前試驗樣品、各期臨床試驗樣品、穩(wěn)定性試驗樣品的溶出/釋放行為進(jìn)行考察，建立藥物開發(fā)早期、后期獲得數(shù)據(jù)與體內(nèi)療效的相關(guān)性。提交各項臨床試驗樣品的批分析數(shù)據(jù)。

2.2.5 穩(wěn)定性研究

       總結(jié)已獲得代表性批次的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)；描述原料藥化學(xué)和物理敏感性，如光敏感性、吸濕性等，潛在的降解途徑。Ⅲ期臨床試驗通常周期較長，而擬用于臨床試驗樣品的穩(wěn)定性考察時間很有限，建議可提交相關(guān)的支持性研究數(shù)據(jù)，例如臨床前或早期臨床試驗的處方、工藝相似批次以及批量較小批次等的穩(wěn)定性研究結(jié)果。進(jìn)入Ⅲ期臨床后通常應(yīng)按照指導(dǎo)原則要求開展穩(wěn)定性試驗，以方便NDA的申報。

2.3 NDA的藥學(xué)研究信息

       對于NDA，臨床和藥學(xué)專業(yè)是評價的核心。藥學(xué)研究和技術(shù)評價可參考國內(nèi)及ⅠCH等已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。藥學(xué)審評的重點(diǎn)是基于歷史批次的生產(chǎn)數(shù)據(jù)和批分析數(shù)據(jù)對上市藥品質(zhì)量控制體系進(jìn)行全面評價，確保擬上市的藥品具有和關(guān)鍵臨床試驗樣品一致的/持續(xù)穩(wěn)定的質(zhì)量。質(zhì)量控制研究應(yīng)當(dāng)和臨床/臨床前研究獲得的安全性、有效性數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)。仿制藥可參考原研產(chǎn)品的相關(guān)信息建立質(zhì)控要求，而創(chuàng)新藥則需要根據(jù)研發(fā)過程中積累的試驗數(shù)據(jù)來建立藥品有效安全性與產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)聯(lián)，因此需要注意提供完整、翔實(shí)的試驗數(shù)據(jù)，特別是關(guān)鍵Ⅲ期臨床批次的數(shù)據(jù)。評價時特別關(guān)注與藥品安全有效性相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，例如有關(guān)物質(zhì)、粒度、晶型、溶出行為等，要注意臨床前安全性批次、臨床試驗批次、商業(yè)批、穩(wěn)定性批次產(chǎn)品質(zhì)量的相關(guān)性。