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隨著藥物的不斷創(chuàng)新，藥物結(jié)構(gòu)越發(fā)復(fù)雜，開(kāi)發(fā)良好的藥物分離方法成為人們面臨的巨大挑戰(zhàn)。高效液相作為一種有效的檢測(cè)手段，在藥物分析領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，而色譜柱的選擇則成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。眾所周知色譜柱的鍵合相和基質(zhì)顆粒共同影響其選擇性，目前使用較為廣泛的顆粒類型主要分為兩類，全多孔硅膠顆粒和表面多孔硅膠顆粒。本文將對(duì)色譜柱填料顆粒做一個(gè)簡(jiǎn)單的概述。

全多孔硅膠顆粒

全多孔硅膠為色譜填料基質(zhì)的主流，其制備技術(shù)已十分成熟，通常采用溶膠-凝膠法或堆砌硅珠法制備。通過(guò)在硅溶膠分散體系中的聚合反應(yīng)，將納米級(jí)硅溶膠包結(jié)成有機(jī)-無(wú)機(jī)復(fù)合微球，燒結(jié)除去有機(jī)物后得到全多孔硅膠微球。為滿足復(fù)雜樣品的分離，以及苛刻實(shí)驗(yàn)條件，同時(shí)保持公司在行業(yè)內(nèi)的競(jìng)爭(zhēng)力，各公司不斷創(chuàng)新，由此衍生出多種類型的全多孔硅膠顆粒。

1.1有機(jī)-無(wú)機(jī)雜化顆粒

有機(jī)-無(wú)機(jī)雜化顆粒技術(shù)的典型代表為Waters公司，其于1999年首先推出市場(chǎng)的XTerra系列產(chǎn)品，是基于第一代有機(jī)-無(wú)機(jī)雜化顆粒的液相色譜柱，該項(xiàng)Waters全球?qū)＠夹g(shù)成功地解決了硅膠基體反相填料在高pH流動(dòng)相中不穩(wěn)定的問(wèn)題。與當(dāng)前制造高純度硅膠的技術(shù)工藝類似，XTerra高純甲基化雜化顆粒材料也是以高純度重現(xiàn)的化學(xué)方式獲得的，但兩者間存在一個(gè)重大的差異，甲基化材料是由兩個(gè)不同的高純有機(jī)硅氧烷單體縮合而成的，這兩個(gè)單體分別是四乙氧基硅烷[TEOS是形成SiO4四面體亞單元的前體化合物]和甲基三乙氧基硅烷[MTEOS為一有機(jī)硅氧烷，用于在硅氧網(wǎng)絡(luò)的整個(gè)骨架中插入硅碳鍵]。其集硅膠與聚合物填料的優(yōu)點(diǎn)為一體，具有分離效率高，峰形好，柱壽命長(zhǎng)，pH范圍寬（1~12）的特點(diǎn)。

Waters在2005年繼續(xù)推出了以BEH為技術(shù)品牌的第二代雜化顆粒柱。與XTerra顆粒類似，BEH顆粒也是經(jīng)由兩個(gè)高純單體間的縮聚反應(yīng)所合成的。這兩個(gè)單體分別是四乙氧基硅烷[TEOS]和雙（三乙氧基硅基）乙烷[簡(jiǎn)稱BTEE，它包含一個(gè)預(yù)置的亞乙基橋鍵結(jié)構(gòu)]。第二代雜化顆粒比內(nèi)嵌甲基的第一代XTerra雜化顆粒呈現(xiàn)更高的交聯(lián)度。因此，第二代雜化顆粒擁有非常杰出的機(jī)械強(qiáng)度。

再者，因?yàn)镾i-CH2-CH2-Si共價(jià)單元的高度化學(xué)穩(wěn)定性和疏水性，使得要從亞乙基橋雜化顆粒中完全釋放出一個(gè)亞乙基橋單位必須打斷多達(dá)6個(gè)硅氧鍵，因此第二代雜化顆粒在抵御高pH下的水解腐蝕方面有了巨大的提高。BEH技術(shù)最初商業(yè)化用于ACQUITY UPLC BEH柱，成就了激動(dòng)人心的超高效液相色譜技術(shù)，繼而應(yīng)用于XBridge家族的HPLC柱上。BEH雜化顆粒技術(shù)能夠提供優(yōu)異的色譜峰形和柱效，特別是對(duì)堿性化合物。同時(shí)也改善了色譜填料在極端流動(dòng)相中的穩(wěn)定性，尤其是大幅度提高了其對(duì)高pH流動(dòng)相的耐受力。

1.2硅膠球聚合物包被顆粒

硅膠球聚合物包被顆粒是在超高純?nèi)嗫坠枘z微球基質(zhì)表面涂覆一層厚度均勻的聚合物，聚合體薄膜像一層膠囊一樣，將殘存的硅醇基和金屬不純物的影響減小到極限，進(jìn)而提高填料的pH耐受范圍和應(yīng)用能力。由于聚合物僅涂覆于硅膠表面，硅膠骨架未發(fā)生變化，保持了顆粒機(jī)械和色譜分離效率不變。月旭科技的Xtimate反相填料、菲羅門(mén)公司的Gemini NX和資生堂Capcell均是屬于此類的硅膠球聚合物包被顆粒填料。

1.3表面帶電雜化顆粒(CSH)

Waters公司在亞乙基橋雜化顆粒技術(shù)的基礎(chǔ)上再次創(chuàng)新，使其表面帶上少量的正電荷。表面的微量正電荷在低離子強(qiáng)度的分離體系中與被電離的堿性化合物相互排斥，抑制了堿性化合物和殘留硅羥基的離子交換作用，從而獲得卓越的峰形。這一技術(shù)還可以提高低離子強(qiáng)度流動(dòng)相條件下樣品的載量和峰容量，并依然保留亞乙基橋顆粒技術(shù)的穩(wěn)固機(jī)械和化學(xué)穩(wěn)定性。CSH技術(shù)還允許使用甲酸來(lái)代替三氟乙酸等離子對(duì)試劑，而仍保持帶電分析物的良好峰形，對(duì)于質(zhì)譜分析尤為有利。

表面多孔硅膠顆粒

表面多孔硅膠顆粒是將多孔硅膠殼熔融到實(shí)心的硅核表面制備而成，一般被稱作核殼core shell、熔融核心fused core、多孔外殼porous shell填料。目前廣泛使用的表面多孔硅膠顆粒色譜柱粒徑為2.7μm，其擁有與UHPLC用亞2μm色譜柱匹敵的分離能力，而使用壓力僅為亞2μm柱的一半，使得在常規(guī)的液相色譜儀上就能夠?qū)崿F(xiàn)超高效液相儀的效果。研究表明，表面多孔硅膠顆粒色譜柱可通過(guò)減小Van Deemter方程中的三個(gè)參數(shù)來(lái)提高色譜性能。

①表面多孔硅膠顆粒填充更均勻，降低A值；

②更小的顆?？紫堵式档洼S向擴(kuò)散，降低B值；

③表面多孔硅膠顆粒可提高熱傳遞，減緩徑向溫度梯度，降低C值。

表孔硅膠顆粒色譜柱還具有適用pH范圍廣，改善堿性化合物峰形的特點(diǎn)。表面多孔硅膠顆粒色譜柱由于其優(yōu)越的性能，目前已得到了廣泛的應(yīng)用，如Agilent公司Poroshell 120系列，Waters公司CORTECS系列，YMC公司Mereoric Core系列等等。

以上簡(jiǎn)單介紹了常見(jiàn)的幾種填料顆粒，除此之外色譜柱尺寸、鍵合相種類、鍵合方式以及是否進(jìn)行封端處理也是我們?cè)谶x擇色譜柱進(jìn)行方法開(kāi)發(fā)時(shí)需要關(guān)注的參數(shù)。色譜尺寸大小影響柱效和分離效率。鍵合方式的不同影響流動(dòng)相的可使用pH范圍，以及載樣量等。硅膠顆粒表面是否進(jìn)行封端處理影響堿性化合物的峰形和極性化合物的選擇性。鍵合相種類則是影響被分離物色譜行為的關(guān)鍵因素。日常工作中關(guān)注并了解這些色譜參數(shù)，在液相分析方法開(kāi)發(fā)時(shí)根據(jù)被分離組分的性質(zhì)，選擇合適的色譜柱以及流動(dòng)相，提高方法開(kāi)發(fā)的效率。