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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2022-03-11 23:11
全面地了解和控制雜質(zhì)是藥品研發(fā)注冊(cè)的一項(xiàng)重要期望。在藥物開發(fā)過(guò)程中，為獲得確保患者暴露于雜質(zhì)時(shí)的安全性的必要信息，對(duì)雜質(zhì)(實(shí)際存在或潛在)的研究通常是階段性的。本文討論了藥物開發(fā)過(guò)程中雜質(zhì)研究的階段性目標(biāo)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于各階段研究?jī)?nèi)容的期望以及各藥企的常規(guī)做法?；瘜W(xué)合成原料藥的雜質(zhì)研究主要包括工藝雜質(zhì)，如中間體、副產(chǎn)物、遺傳毒性雜質(zhì)、殘留溶劑和元素雜質(zhì)。強(qiáng)制降解試驗(yàn)常用于研究原料藥和制劑的降解雜質(zhì)。本文討論了藥物開發(fā)不同階段開展強(qiáng)制降解研究的目的和程度。
1、引言
監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于新藥中雜質(zhì)研究和控制的期望已通過(guò)ICH相關(guān)指導(dǎo)原則建立了多年，ICH Q3概述了對(duì)藥品注冊(cè)時(shí)雜質(zhì)研究和控制的要求，包括了解雜質(zhì)來(lái)源，并在藥物開發(fā)完成時(shí)建立相應(yīng)的有效控制措施。監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求隨著藥物開發(fā)的進(jìn)行，對(duì)雜質(zhì)的認(rèn)識(shí)應(yīng)逐步加深，并用于指導(dǎo)原料藥和制劑的生產(chǎn)和貯存，但缺乏有關(guān)藥物開發(fā)各不同階段雜質(zhì)研究的具體指導(dǎo)原則。某些區(qū)域性指導(dǎo)原則作為ICH指導(dǎo)原則的補(bǔ)充，可以提供更多階段性雜質(zhì)研究的指導(dǎo)，但通常也不夠具體。
伴隨著臨床研究的進(jìn)展，藥物研究者必須決定不同階段雜質(zhì)研究的內(nèi)容和深度。成本是階段性雜質(zhì)研究的主要考慮因素之一。因進(jìn)入臨床試驗(yàn)的候選藥物開發(fā)的高失敗率，使得在早期階段即開展全面的雜質(zhì)研究不切實(shí)際。在各階段開展雜質(zhì)研究的首要考慮均應(yīng)是患者的安全。由于擬定的治療用途、劑型、給藥途徑、給藥持續(xù)時(shí)間及患者人群等不同，雜質(zhì)研究需根據(jù)具體情況進(jìn)行具體分析。
雜質(zhì)控制是藥物開發(fā)整體控制策略的一部分。ICH Q8和相關(guān)指導(dǎo)原則描述了控制策略的開發(fā)和相關(guān)要素。與安全相關(guān)的雜質(zhì)通常被認(rèn)為是藥物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)。監(jiān)管機(jī)構(gòu)的指導(dǎo)原則也承認(rèn)，隨著相關(guān)知識(shí)的積累，雜質(zhì)控制策略也應(yīng)相應(yīng)改變。
本文重點(diǎn)關(guān)注化學(xué)合成藥物工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的研究。雜質(zhì)研究包括幾個(gè)相互關(guān)聯(lián)的主題，如雜質(zhì)的鑒別、用于雜質(zhì)研究和控制的化學(xué)基礎(chǔ)和分析方法、以及如何為雜質(zhì)設(shè)定特定的可接受限度。由于各公司對(duì)于某階段雜質(zhì)研究和控制的程度有較大差異，所以關(guān)于某公司控制策略的文獻(xiàn)較少。因此，本文除了匯總已公開的信息外，僅代表了作者本人的經(jīng)驗(yàn)和觀點(diǎn)。
2、化學(xué)原料藥—工藝雜質(zhì)
2.1 有關(guān)物質(zhì)
在臨床試驗(yàn)前首先需進(jìn)行安全性研究，在這種情況下，有關(guān)物質(zhì)(即與藥物結(jié)構(gòu)相關(guān)的工雜質(zhì)或降解產(chǎn)物)通?？梢钥刂圃诙纠韺W(xué)關(guān)注的最低閾值以下，或確認(rèn)毒理學(xué)合格。早期臨床試驗(yàn)暴露時(shí)間短，并且試驗(yàn)過(guò)程中對(duì)受試者或患者監(jiān)控嚴(yán)密，均降低了雜質(zhì)引起安全性問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)。早期臨床試驗(yàn)階段的雜質(zhì)限度，通常根據(jù)毒理學(xué)研究過(guò)程中在受試對(duì)象上觀察到的安全水平制定。隨著臨床試驗(yàn)暴露量的持續(xù)發(fā)展和變更，雜質(zhì)限度可能會(huì)隨之變化。一些公司在早期研究階段選擇使用ICH鑒定限和質(zhì)控限。Teasdale等人最近基于藥物暴露于患者的總體毒性考慮，提出了更寬泛的限度要求。藥物開發(fā)創(chuàng)新與質(zhì)量國(guó)際聯(lián)盟(International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development,簡(jiǎn)稱IQ Consortium)工作組提出的鑒定限和質(zhì)控限是ICH Q3的三倍，該限度可作為早期階段質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的限度或作為內(nèi)部警報(bào)限度。對(duì)于提交注冊(cè)或開發(fā)到3期臨床階段的藥物，務(wù)必需符合ICH限度要求。
原料藥合成過(guò)程中使用的起始原料、中間體、試劑、催化劑和溶劑均是明顯的潛在雜質(zhì)。在合成路線中距終產(chǎn)品的距離(即步驟數(shù))通常與潛在雜質(zhì)被清除的可能性相關(guān)。商業(yè)化的合成路線被確認(rèn)后，需開展雜質(zhì)清除和衍生研究，以確定工藝控制的關(guān)鍵點(diǎn)。隨著藥物開發(fā)的進(jìn)展，未知雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)被鑒定，必要時(shí)還需開發(fā)補(bǔ)充的分析方法以確認(rèn)潛在雜質(zhì)存在與否。
對(duì)于單一立體構(gòu)型的原料藥，在1期臨床研究階段即應(yīng)開展對(duì)手性異構(gòu)體的控制。多手性中心化合物開始研究手性異構(gòu)體的時(shí)間點(diǎn)，主要取決于合成的復(fù)雜性和手性中心的引入方式。
監(jiān)管機(jī)構(gòu)加強(qiáng)了對(duì)起始原料的監(jiān)管，主要考慮因素之一即起始原料中的雜質(zhì)可能殘留至成品或衍生化為成品中的雜質(zhì)。越接近最后階段使用的起始原料，引入雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)越高，因此對(duì)雜質(zhì)研究和控制的要求也越高。起始原料中雜質(zhì)的控制策略是FDA和制藥企業(yè)在2期臨床會(huì)議上經(jīng)常討論的話題。ICH Q11 闡述了起始原料控制的幾個(gè)主要方面，包括雜質(zhì)控制策略及起始原料選擇的合理性。
分析方法的篩選通常由通用型檢測(cè)條件(典型的是極性跨度寬廣的梯度RP-HPLC法)開始，逐漸至適用于某合成工藝中特定雜質(zhì)檢測(cè)的方法。在藥物開發(fā)的早期階段，通常使用與MS相容性好的流動(dòng)相，方便雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的鑒定，并可根據(jù)需要逐步進(jìn)行調(diào)整，以適用于后期階段的開發(fā)。藥物開發(fā)各階段使用的分析方法，均應(yīng)滿足該階段的方法驗(yàn)證要求。
2.2 遺傳毒性雜質(zhì)
ICHM7為評(píng)估遺傳毒性雜質(zhì)提供了指導(dǎo)，并且還規(guī)定了臨床開發(fā)過(guò)程中已知遺傳毒性和潛在遺傳毒性雜質(zhì)的可接受限度。需要注意的是，對(duì)于為期14天的1期臨床試驗(yàn)，只有已知的致癌物質(zhì)和誘變劑需要被控制在ICH M7所要求的可接受限度內(nèi)。由于暴露時(shí)間短，其他雜質(zhì)(即使具有遺傳毒性警示結(jié)構(gòu))均可視作一般雜質(zhì)。ICH M7指出，在早期臨床試驗(yàn)階段,無(wú)需對(duì)所有的雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定和遺傳毒性評(píng)估。但是在申報(bào)注冊(cè)時(shí)，需要完整評(píng)估雜質(zhì)的遺傳毒性,并詳細(xì)描述遺傳毒性雜質(zhì)的控制策略。遺傳毒性雜質(zhì)典型的控制方法包括：
1).嘗試將其從合成路線中除去;
2).開展清除研究以證實(shí)可有效去除;
3).在中間體可設(shè)置較高的限度,進(jìn)行過(guò)程控制;
4).在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)定符合ICH M7要求的限度。
對(duì)于烷基磺酸酯類雜質(zhì)的控制是需在開發(fā)早期階段監(jiān)管的典型案例。盡管有關(guān)這些潛在雜質(zhì)的安全責(zé)任的爭(zhēng)論仍在持續(xù)，或者盡管該類雜質(zhì)殘留的可能性極小，但以作者的經(jīng)驗(yàn)表明，監(jiān)管機(jī)構(gòu)仍期望在1期臨床試驗(yàn)階段即開始對(duì)這些雜質(zhì)進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制。
2.3 殘留溶劑
因?yàn)楹铣晒に囍兴褂玫娜軇┚且阎模酝ǔＴ谒幬镩_發(fā)的各階段均對(duì)殘留溶劑進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制。通常使用標(biāo)準(zhǔn)方法(如頂空氣相色譜法)，便于檢查合成中使用的全部溶劑，以確認(rèn)其水平均符合ICH Q3C的要求。一種策略是在原料藥標(biāo)準(zhǔn)中控制工藝中使用的所有溶劑。另一種策略是在中間體中控制某些溶劑，但前提是在控制節(jié)點(diǎn)之后的工藝步驟中不再使用該溶劑。控制策略的選擇取決于合成工藝的復(fù)雜性及所用溶劑種類的多少。
在藥物開發(fā)的后期階段，通常還需要對(duì)起始原料的殘留溶劑進(jìn)行控制，尤其是那些接近合成路線末端的起始原料。并且，通常還需要從供應(yīng)商那里獲得沒有使用1類溶劑的證明。
對(duì)于溶劑中雜質(zhì)(如甲苯中的苯)研究的起始時(shí)間，可能會(huì)有所不同。一些公司可能會(huì)在藥物開發(fā)的初始階段即進(jìn)行，并制定相應(yīng)的控制措施。其他公司可能對(duì)使用溶劑的步驟及供應(yīng)商的質(zhì)量控制情況進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定研究時(shí)間點(diǎn)和控制策略。但在申報(bào)注冊(cè)時(shí)，無(wú)論是訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制，還是通過(guò)數(shù)據(jù)證明在工藝過(guò)程中可有效清除而不再訂入標(biāo)準(zhǔn)控制，均需要制定控制這些雜質(zhì)的有效控制策略。
2.4 元素雜質(zhì)
ICHQ3D為藥品中的元素雜質(zhì)制定了安全限度，并為評(píng)估藥物中元素雜質(zhì)的潛在風(fēng)險(xiǎn)提供了依據(jù)。從藥物開發(fā)的最初階段開始，就需要對(duì)藥物合成中使用的所有金屬催化劑進(jìn)行控制。在開發(fā)后期，應(yīng)進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以評(píng)估其他潛在的元素雜質(zhì)來(lái)源，如起始原料、輔料、生產(chǎn)設(shè)備、容器/封閉系統(tǒng)或水。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果,可以采取適當(dāng)?shù)拇胧┘右钥刂?，若評(píng)估的結(jié)果認(rèn)為沒必要進(jìn)行規(guī)范的控制,則需要提供充分的數(shù)據(jù)支持。與殘留溶劑一樣，多數(shù)公司使用標(biāo)準(zhǔn)的分析方法(ICP-MS或ICP-OES)對(duì)元素雜質(zhì)進(jìn)行研究。
一般認(rèn)為生物制品不必對(duì)元素雜質(zhì)進(jìn)行明確的控制。然而，監(jiān)管機(jī)構(gòu)仍期望能對(duì)單個(gè)生物制品中引入元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。FDA頒布的藥品中元素雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則草案(Elemental Impurities in Drug Products Guidance for Industry)指出在藥品生命周期內(nèi)，應(yīng)重新評(píng)估元素雜質(zhì)引起的風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)需要變更控制方法。
2.5 生產(chǎn)工藝變更
在藥物開發(fā)的早期階段，隨著藥物合成路線或工藝參數(shù)的變化，均可能出現(xiàn)新的雜質(zhì)。若起始原料或中間體發(fā)生變更，顯然需重新研究，以確認(rèn)當(dāng)前分析方法能否有效檢出它們和/或它們衍生的雜質(zhì)，以及它們和/或它們衍生的雜質(zhì)是否會(huì)殘留至原料藥中。溶劑和試劑發(fā)生變更也需將其作為新雜質(zhì)進(jìn)行研究。在進(jìn)行工藝變更對(duì)雜質(zhì)影響的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程中，需要檢測(cè)可能生成的新工藝雜質(zhì)。這涉及到對(duì)潛在的新工藝雜質(zhì)的預(yù)測(cè)能力、其被清除或轉(zhuǎn)移的可能性，以及現(xiàn)有的雜質(zhì)檢測(cè)方法能否有效檢測(cè)它們。藥物(特別是臨床開發(fā)至3期的)商業(yè)化合成路線一旦被確認(rèn)，即需開展對(duì)雜質(zhì)的深入研究。
藥物批準(zhǔn)后的任何工藝方面的變更都應(yīng)評(píng)估對(duì)雜質(zhì)譜的潛在影響。除了工藝路線或所用材料的變更之外，還應(yīng)包括一系列其他可能的變更。例如，生產(chǎn)場(chǎng)地、工藝控制點(diǎn)、生產(chǎn)規(guī)模和原料供應(yīng)商的變更，均應(yīng)評(píng)估對(duì)雜質(zhì)譜的影響。Reddy等講述了一個(gè)看似良性變更的有趣例子：當(dāng)偶聯(lián)劑二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)的供應(yīng)商發(fā)生變化后，在瑞格列奈中發(fā)現(xiàn)了一種新的雜質(zhì)。經(jīng)溯源發(fā)現(xiàn)，新供應(yīng)商的DCC中存在的環(huán)己胺，導(dǎo)致了藥物中新雜質(zhì)的生成。該案例再次向我們強(qiáng)調(diào)，當(dāng)原料供應(yīng)商發(fā)生變更時(shí)，不應(yīng)僅按現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)檢查是否合格，還需要對(duì)新供應(yīng)商的產(chǎn)品進(jìn)行使用測(cè)試評(píng)估。
3、化學(xué)合成原料藥和制劑中的降解產(chǎn)物
強(qiáng)制降解試驗(yàn)是用于預(yù)測(cè)、了解原料藥和制劑穩(wěn)定性的重要工具。強(qiáng)制降解試驗(yàn)的目標(biāo)主要包括研究可能產(chǎn)生的和實(shí)際產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，及用于開發(fā)和驗(yàn)證穩(wěn)定性指示性的分析方法用于分離、檢測(cè)和定量降解產(chǎn)物。在過(guò)去的幾年中，幾本重要的專業(yè)書籍已經(jīng)全面討論了強(qiáng)制降解試驗(yàn)的各個(gè)方面，建議讀者參考這些書籍。
隨著新分子實(shí)體從發(fā)現(xiàn)到臨床前研究，再到臨床研究，并最終進(jìn)入市場(chǎng)，有關(guān)其穩(wěn)定性(以及降解途徑和降解產(chǎn)物)的知識(shí)應(yīng)是逐步增加的。因此，強(qiáng)制降解試驗(yàn)通常不是“一次性”的，而是在原料藥和制劑生命周期的不同階段進(jìn)行的，具有不同的目的、策略和研究程度。對(duì)于新藥的研發(fā)尤其如此，因其失敗率通常非常高(90%甚至更高)。對(duì)每個(gè)候選藥物均達(dá)到市場(chǎng)化產(chǎn)品所需的研究水平是非常不劃算且毫無(wú)意義的。各個(gè)研究階段進(jìn)行雜質(zhì)研究主要目標(biāo)均是確保藥物的有效性和患者的安全性(在整個(gè)臨床試驗(yàn)或最終銷售的有效期內(nèi))。值得注意的是，大多數(shù)藥物的有效期并非受限于有效性(即主藥含量)，而是受限于安全性(即生成的降解產(chǎn)物達(dá)到了關(guān)注閾值)。
3.1 藥物發(fā)現(xiàn)階段
該階段強(qiáng)制降解試驗(yàn)或穩(wěn)定性研究的目的主要是為了確定化合物在臨床研究期間是否對(duì)擬定的給藥途徑具有足夠的穩(wěn)定性。這些研究通常持續(xù)時(shí)間短，范圍有限，并且通常使用通用的分析方法(即強(qiáng)調(diào)高通量，并非針對(duì)單個(gè)化合物特別設(shè)計(jì))。降解產(chǎn)物通常被認(rèn)為是“色譜圖中的一個(gè)峰”，而不是確定的降解物。該階段需謹(jǐn)慎評(píng)估形成具有某特定警示結(jié)構(gòu)的遺傳毒性降解產(chǎn)物的理論可能性，因?yàn)榭刂平到獾竭z傳毒性降解物所需的低水平可能是非常困難的，并可能威脅藥物的可開發(fā)性。在過(guò)去的10年中，Zeneth軟件已經(jīng)發(fā)展成為計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)藥物理論降解途徑的最先進(jìn)的工具。在該階段，從文獻(xiàn)或公司內(nèi)部的資料中獲得的以往類似結(jié)構(gòu)化合物的研究信息是非常有幫助的。
由于早期批次的藥物通常不能代表將來(lái)臨床試驗(yàn)或上市后的藥物固態(tài)形式(例如：多晶型，鹽、游離堿/游離酸或共晶的形式)，所以早期階段開展的固態(tài)強(qiáng)制降解研究可能并不能準(zhǔn)確反應(yīng)臨床或最終銷售形式的潛在穩(wěn)定性問(wèn)題。
3.2 1/2期臨床試驗(yàn)階段
監(jiān)管機(jī)構(gòu)鼓勵(lì)(但非必需)在1/2期臨床研究階段報(bào)告強(qiáng)制降解研究的結(jié)果，期望通過(guò)原料藥的強(qiáng)制降解研究，保證藥物滿足臨床試驗(yàn)期間的穩(wěn)定性。并且監(jiān)管機(jī)構(gòu)期望在該階段針對(duì)藥物開發(fā)出具有穩(wěn)定性指示性的分析方法。但未對(duì)藥物制劑的強(qiáng)制降解試驗(yàn)提出要求。在藥物開發(fā)的早期階段，方法開發(fā)的重點(diǎn)更多的是選擇性而不是耐用性。在某些情況下，為提供多種化合物所需的選擇性，高分辨的通用方法也可應(yīng)用在這個(gè)階段。在該階段，強(qiáng)制降解試驗(yàn)中觀察到的降解產(chǎn)物的鑒定并不關(guān)鍵，盡管有時(shí)獲得這些信息對(duì)于化合物的進(jìn)一步開發(fā)非常有用; 通常該階段獲得的有關(guān)降解產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的信息僅限于通過(guò)LC / MS分析(例如，分子量，片段化等)獲得的數(shù)據(jù)。
3.3 3期臨床至提交給NDA監(jiān)管機(jī)構(gòu)階段
在充分理解“原料藥的固有穩(wěn)定性，潛在的降解途徑以及擬定分析方法的能力和適用性”的情況下，強(qiáng)制降解研究應(yīng)在3期臨床期間或結(jié)束時(shí)完成，當(dāng)然藥物上市前必須完成。該階段強(qiáng)制降解研究的目標(biāo)是了解與降解產(chǎn)物形成有關(guān)的所有潛在的穩(wěn)定性問(wèn)題，包括貯存、分裝、短期溫度偏離、處方，甚至患者“使用中”潛在的穩(wěn)定性問(wèn)題，以及為穩(wěn)定性指示性分析方法的驗(yàn)證提供扎實(shí)的基礎(chǔ)，以確保產(chǎn)品貨架期內(nèi)質(zhì)量可控。需對(duì)潛在的降解產(chǎn)物和降解途徑(包括質(zhì)量平衡問(wèn)題)有全面的了解。從另外的角度看，這些信息將成為上市申請(qǐng)中“向監(jiān)管部門提供信息的重要組成部分”。ICH Q3A和Q3B的報(bào)告限、鑒定限和質(zhì)控限在該階段應(yīng)被充分應(yīng)用于正式穩(wěn)定性研究中。
值得注意的是，應(yīng)根據(jù)ICH M7評(píng)估所有已知(潛在或?qū)嶋H)的降解產(chǎn)物的遺傳毒性。幾位研究人員已經(jīng)發(fā)表文章，幫助各公司了解ICH M7降解產(chǎn)物的含義。
3.4 生產(chǎn)線延伸(新處方，新劑型，新規(guī)格等)，已上市產(chǎn)品和仿制藥
注冊(cè)成功后，原料藥或制劑生產(chǎn)工藝的變更往往是為了降低成本、提高質(zhì)量、增加可靠性、或減少環(huán)境污染。生產(chǎn)場(chǎng)地和生成規(guī)模的變更也是常見的。基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的指導(dǎo)原則(如ICH Q9)可以幫助評(píng)估工藝或處方變更的重要性。必要時(shí)需要開展穩(wěn)定性研究，以證明所提出的變更不會(huì)對(duì)該制劑已建立的穩(wěn)定性特征(例如降解速率或降解雜質(zhì)譜)產(chǎn)生影響。為縮短評(píng)估時(shí)間，可能需要開展快速的穩(wěn)定性評(píng)估，即比常規(guī)加速或長(zhǎng)期試驗(yàn)研究更短時(shí)間的評(píng)估。對(duì)于現(xiàn)有制劑生產(chǎn)線延伸的研究(如新處方或新規(guī)格)，也期望進(jìn)行快速的穩(wěn)定性試驗(yàn)評(píng)估。Olsen等人描述了使用“高度加速”的條件進(jìn)行穩(wěn)定性比較研究或開發(fā)適用于廣泛條件的穩(wěn)定性模型。在這種模型下，將溫度和/或濕度升高至ICH加速試驗(yàn)條件之上，用于比較不同方法生產(chǎn)的產(chǎn)品的穩(wěn)定性或開發(fā)預(yù)測(cè)模型。因?yàn)橐呀?jīng)建立了關(guān)于該化合物降解途徑和降解速率的基礎(chǔ)知識(shí)，所以這種高度加速或強(qiáng)制降解研究是可以用于評(píng)估工藝變更的。關(guān)于現(xiàn)有API新處方的穩(wěn)定性信息也可以通過(guò)該高度加速試驗(yàn)快速獲得。Waterman開發(fā)了一種方法，通過(guò)2周內(nèi)收集的數(shù)據(jù)，使用高溫的經(jīng)過(guò)濕度校正的Arrhenius方程，建立產(chǎn)品的穩(wěn)定性模型，用于精確預(yù)測(cè)該產(chǎn)品的化學(xué)穩(wěn)定性和貨架期。該高度加速研究可以比傳統(tǒng)方法更快地揭示穩(wěn)定性問(wèn)題，引導(dǎo)更高效和有效的藥物開發(fā)。
藥物生命周期中的另一個(gè)重要考慮因素是開發(fā)新的規(guī)格、新的處方、新的劑型和其他的給藥途徑。每個(gè)新開發(fā)項(xiàng)目都需要進(jìn)行新的或改進(jìn)的強(qiáng)制降解試驗(yàn)和/或加速穩(wěn)定性研究，因?yàn)椴荒芟氘?dāng)然的認(rèn)為新產(chǎn)品的降解速率和降解途徑與原產(chǎn)品完全相同。必要時(shí)可能還需要新的或改進(jìn)的分析方法，因此，從穩(wěn)定性指示性分析方法的開發(fā)和驗(yàn)證角度講，也需要進(jìn)行新的或改進(jìn)的加速穩(wěn)定性研究。需注意的是，新的或改進(jìn)的分析方法也可能會(huì)發(fā)現(xiàn)原方法未能檢出的新雜質(zhì)(在生產(chǎn)線延伸變更研究中，甚至在現(xiàn)有的產(chǎn)品中)。
在藥物專利到期前，關(guān)于強(qiáng)制降解研究的數(shù)據(jù)通常不是原研公司未公開發(fā)表，就是由監(jiān)管機(jī)構(gòu)作為機(jī)密資料持有，公眾可獲得的信息非常有限。并且，藥典(USP，EP或JP)往往也還沒有建立起專屬的方法，即使藥典已收載了被認(rèn)為具有穩(wěn)定性指示性的相關(guān)方法，該方法所體現(xiàn)出的信息并也不足以證明其穩(wěn)定性指示性。因此，仿制企業(yè)需要進(jìn)行自己的強(qiáng)制降解和加速穩(wěn)定性研究，以便(a)全面了解原料藥和制劑的潛在降解產(chǎn)物;(b)證明原料藥新的路線或工藝，或制劑的新處方所產(chǎn)生的新雜質(zhì)，可以用合適的分析方法有效檢出;(c)指導(dǎo)原料藥和制劑生產(chǎn)工藝的開發(fā)和規(guī)?；?/span>
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