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了解藥物顆粒的粒徑、形狀和粒徑分布是處方開(kāi)發(fā)中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。顆粒大小不均一可能會(huì)影響片劑的含量均勻度、溶出或制備工藝。粒徑和粒徑分布的數(shù)據(jù)也有助于判斷直接壓片法和干法制粒是否可行。

粒徑和粒徑分布對(duì)于預(yù)測(cè)劑型在體內(nèi)的行為，如口服制劑在體內(nèi)的溶出速率也很重要。

粉體的表征在固體口服藥物制備過(guò)程中是必不可少的，下面我們一起來(lái)學(xué)習(xí)一下相關(guān)知識(shí)。

 

1、粒徑表征

 

測(cè)量粒徑的方法不同，得出的結(jié)果可能不同，這是因?yàn)闃悠分械念w粒通常粒徑和形狀不一，且對(duì)于制劑這種多組分體系，測(cè)量的結(jié)果會(huì)更加復(fù)雜。

（1）光學(xué)顯微鏡法

光學(xué)顯微鏡法是最基本、最常用的方法之一。一般只需幾毫克的物料，就能得到顆粒的外觀、形狀、結(jié)合程度、結(jié)構(gòu)等信息。偏振光顯微鏡還可以評(píng)估顆粒的結(jié)晶度。

（2）掃描電鏡

掃描電鏡是另一種測(cè)量粒徑、顆粒形狀和結(jié)構(gòu)的技術(shù)，通常僅需幾毫克的原料。掃描電鏡可以檢測(cè)到粒徑小于1nm的顆粒，而且由于其焦深遠(yuǎn)大于普通光學(xué)顯微鏡，還可以觀察到顆粒的表面結(jié)構(gòu)。

但在制備樣品方面，掃描電鏡要比普通光學(xué)顯微鏡耗時(shí)，并且不能區(qū)分晶體和非晶體。此外，由于掃描電鏡視野中一次只能觀察到幾個(gè)顆粒，所以測(cè)定粒徑分布較為困難。

（3）篩分法

篩分法是一種測(cè)定粉體粒徑分布的簡(jiǎn)單方法, 由于是一種直接分析技術(shù)，可以在處方開(kāi)發(fā)過(guò)程中即時(shí)進(jìn)行，因而通常是優(yōu)先考慮的方法。但是這種技術(shù)需要的物料較多，因此一般用于于分析制劑或輔料。API則由于粒徑的限制和不規(guī)則的外形，并且用量較大，一般不使用篩分法測(cè)定。

篩分法適用于平均粒徑大于25~50nm的粉體。

（4）光衍射法

激光衍射是測(cè)定藥物顆粒粒徑分布的首選方法，有干法和濕法之分。

對(duì)于干法激光衍射, 我們需要找出合適的壓力，使顆粒彼此分開(kāi)，但又不至于破碎。

濕法激光衍射則要求樣品在介質(zhì)中的溶解度很小且能充分分散，所以經(jīng)常需要使用表面活性劑來(lái)促進(jìn)分散，但需要注意的是，所使用的表面活性劑不能使顆粒在溶液中發(fā)生溶解。預(yù)先過(guò)濾的飽和溶液可以用來(lái)當(dāng)作分散介質(zhì)，這樣可以有效防止微粒溶解。

超聲可以破壞聚沉，但也可能破壞一些脆弱的樣品從而使結(jié)果發(fā)生偏差, 所以在使用超聲時(shí)要考慮樣品的脆性。同時(shí)還需考慮到載樣量的問(wèn)題，因?yàn)榉稚⑷軇┲袠悠酚昧窟^(guò)大可能導(dǎo)致聚結(jié)。

采用干法還是濕法來(lái)測(cè)定粒徑，取決于幾個(gè)因素，其中最重要的是物料性質(zhì)。

對(duì)于原料藥這種單一成分系統(tǒng)，通常采用濕法，因?yàn)橐子诤Y選不溶的分散劑。而對(duì)于多組分系統(tǒng)，如散劑或顆粒劑，更傾向于采用干法。

干法的介質(zhì)是空氣，可以避免測(cè)定各成分在介質(zhì)中的溶解度的麻煩。此外，在有足夠原料的情況下更傾向于干法, 因?yàn)樽銐虻脑囘\(yùn)行能夠保證開(kāi)發(fā)出一種合適的方法。

 

2、粉體學(xué)表征

 

（1）粉體密度

真密度：物料的真密度是指物料的平均質(zhì)量與除去所有空隙的固體體積的比值。真密度大小與測(cè)量方法無(wú)關(guān)。

真密度的基本測(cè)定方法有如下幾種：

①氣體比重法或氣體置換法

②液體置換法

③液中懸浮法

氣體比重法測(cè)定真密度所需原料量不多，通常為1~8g，該方法簡(jiǎn)便可靠、重現(xiàn)性好，且對(duì)原料無(wú)破壞性，測(cè)定完成后物料可以再利用。

松密度：松密度是單位體積的蓬松粉體的質(zhì)量。單位體積包括顆粒間間隙和顆粒內(nèi)部孔隙的體積。通常，松密度的測(cè)定是將樣品小心倒入一個(gè)帶有刻度的量筒中，然后小心地填平表面，并注意不要壓緊樣品。表觀體積由量筒上的刻度讀出，并稱量粉體重量。

松密度在工藝開(kāi)發(fā)和制劑生產(chǎn)中非常重要，可以估算出填裝一定體積所需的粉末量，如混合機(jī)、壓片機(jī)中的儲(chǔ)料槽，或者是膠囊填充器。

振實(shí)密度：振實(shí)密度是指粉體質(zhì)量與在規(guī)定時(shí)間內(nèi)經(jīng)振實(shí)過(guò)的粉體體積的比值。振實(shí)密度可以反映物料緊實(shí)填裝的狀態(tài)。規(guī)則形狀顆粒的振實(shí)密度一般較不 規(guī)則形狀顆粒的大。顆粒形狀會(huì)影響物料的振實(shí)密度以及填裝性質(zhì)，而物料的填裝性質(zhì)又會(huì)影響固體制劑的生產(chǎn)，包括貯存、加料和壓片等。 

 

圖1 松密度及振實(shí)密度

 

（2）粉體流動(dòng)性

測(cè)定API、輔料和制劑的流動(dòng)性也是固體制劑開(kāi)發(fā)的一部分。進(jìn)行流動(dòng)性測(cè)定的目的，是保證物料在流經(jīng)工藝設(shè)備如干法制粒機(jī)、壓片機(jī)等機(jī)器時(shí)具有良好的流動(dòng)性。流動(dòng)性差會(huì)增加進(jìn)料難度，從而造成片重差異。

由于粉體流動(dòng)的復(fù)雜性以及影響因素很多，目前尚沒(méi)有一種單一的方法用來(lái)測(cè)定流動(dòng)性。

環(huán)境的相對(duì)濕度、粉體的緊密程度、粒度分度以及顆粒形狀都是影響流動(dòng)性的因素，任何一個(gè)都會(huì)對(duì)測(cè)定結(jié)果產(chǎn)生影響。

除了上述的粒徑分布和顆粒形狀等因素會(huì)對(duì)粉體流動(dòng)性產(chǎn)生影響外，松密度和振實(shí)密度、鍵合常數(shù)、內(nèi)摩擦系數(shù)等也會(huì)影響粉體學(xué)的流動(dòng)性。了解物理和力學(xué)性質(zhì)對(duì)流動(dòng)性的影響可以省去對(duì)一些物料流動(dòng)性的研究，從而可以節(jié)省更多的 時(shí)間和原料。

壓縮系數(shù)及Hausner比：壓縮系數(shù)（CI）反映粉體壓實(shí)的難易程度，即顆粒間作用力的強(qiáng)弱。

對(duì)于流動(dòng)性好的粉體，顆粒間作用力相對(duì)較弱，松密度和振實(shí)密度值很接近。而流動(dòng)性差的物料，其顆粒間的作用力一般較大，顆粒間的橋鍵使松密度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于振實(shí)密度。

顆粒間的作用力可以通過(guò)CI來(lái)反映，CI(%)=（V0-Vf）/V0×100，V0為未振實(shí)的表觀體積，Vf為振實(shí)后的表觀體積，CI 和流動(dòng)性的關(guān)系見(jiàn)下表1：

 

表1 物料不同流動(dòng)狀態(tài)對(duì)應(yīng)的壓縮系數(shù)

 

流動(dòng)狀態(tài)	壓縮系數(shù)（%）
非常好	≤10
好	11~15
較好	16~20
一般	21~25
差	26~31
非常差	32~37
極差	＞38