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2022年1月歐盟委員會發(fā)布了關(guān)于IVD臨床證據(jù)一般原則的指南 -《MDCG 2022-2：Guidance on general principles of clinical evidence for In Vitro Diagnostic medical devices (IVDs)》。該指南概述了臨床證據(jù)的一般原則，并對持續(xù)的性能評估提供了指導(dǎo)，描述了在IVD投放市場或投入使用之前收集、生成和記錄數(shù)據(jù)的方法。IVD的臨床證據(jù)是通過收集性能評估數(shù)據(jù)來建立的。

 

在本指南的Introduction中，明確指出IVD的預(yù)期用途是整個性能評估過程的關(guān)鍵驅(qū)動因素。因此，在開始性能評估之前一定要先確定IVD預(yù)期用途，清晰明確的描述預(yù)期用途。預(yù)期用途應(yīng)包括如下內(nèi)容：

 

1、檢測和/或測量的是什么；

 

2、功能（例如篩查、監(jiān)測、診斷或輔助診斷，預(yù)后、預(yù)測、伴隨診斷）；

 

3、擬為以下情況提供的具體信息：

 

      — 生理或病理狀態(tài)；

 

      — 先天性身體或精神缺陷；

 

      — 醫(yī)療狀況或疾病的易感性；

 

     —  與潛在接受者的安全性和相容性；

 

      — 治療反應(yīng)的預(yù)測；

 

      — 治療措施的決策或監(jiān)測；

 

4、 是否自動化；

 

5、 定性的、半定量或定量；

 

6、 所需樣本的類型；

 

7、 如適用，測試人群；

 

8、 對于伴隨診斷，作為伴隨診斷相關(guān)藥品的國際非專利名稱 (INN)。

 

預(yù)期用途確定之后，以預(yù)期用途為基礎(chǔ)開展性能評價。性能評估包括數(shù)據(jù)的評估和分析，用以建立和驗證IVD的科學(xué)有效性、分析性能以及臨床性能。性能評估是一個結(jié)構(gòu)化的、透明的、持續(xù)更新的過程，是質(zhì)量管理體系的一部分，在IVD的整個生命周期中進(jìn)行。這里應(yīng)該注意，在預(yù)期用途中聲稱的每個適應(yīng)癥和臨床益處都應(yīng)被評估，并有適當(dāng)?shù)呐R床證據(jù)支持。

 

性能評估的基本流程包括如下幾個步驟：

 

1、性能評估計劃（PEP）

 

應(yīng)基于IVD的特點(diǎn)以及預(yù)期目的來確定評估方法和步驟，建立和維護(hù)性能評估計劃。

 

2、 建立數(shù)據(jù)

 

性能評估數(shù)據(jù)的三大支柱分別是科學(xué)有效性數(shù)據(jù)、分析性能評估數(shù)據(jù)以及臨床性能評估數(shù)據(jù)。

 

3、性能評估報告和持續(xù)更新

 

對數(shù)據(jù)進(jìn)行記錄、分析、評估，形成性能評估報告，并作為附件添加到技術(shù)文檔中。同時要根據(jù)PMS計劃和PMPF計劃定期更新性能評估，形成報告。

 

圖1   IVD性能評估流程

 

 

下面針對以上步驟逐一進(jìn)行詳細(xì)介紹。

 

性能評估計劃（PEP）

 

在性能評估開始之前，要制定性能評估計劃。性能評估計劃是非常重要且必須的。

 

性能評估計劃中應(yīng)明確指出器械的特征、性能，適用的流程和標(biāo)準(zhǔn)。性能評估計劃至少應(yīng)包括：

 

 ◆預(yù)期用途

 

◆器械特征的詳細(xì)描述

 

◆被測分析物或標(biāo)記物的詳細(xì)說明

 

◆預(yù)期用戶

 

◆確認(rèn)已認(rèn)證的參考物質(zhì)或參考測量程序，以實(shí)現(xiàn)計量可追溯性

 

◆目標(biāo)測試人群、適應(yīng)癥、局限性和禁忌癥

 

◆目前先進(jìn)的技術(shù)水平

 

◆根據(jù)IVDR 附件I識別GSPRs要求

 

◆分析性能、臨床性能研究的方法，包括統(tǒng)計工具

 

◆識別現(xiàn)有的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、通用規(guī)范（CS）、指南或最佳實(shí)踐文檔等

 

◆收益-風(fēng)險比的可接受標(biāo)準(zhǔn)及標(biāo)準(zhǔn)的確定依據(jù)

 

◆性能評估數(shù)據(jù)三大支柱的測定順序和工具，包括關(guān)鍵指標(biāo)及可接受標(biāo)準(zhǔn)

 

◆PMPF計劃

 

◆對于某些軟件（如決策類軟件等），還應(yīng)識別為其決策提供依據(jù)的參考數(shù)據(jù)庫和數(shù)據(jù)的其他來源，并詳細(xì)說明。

 

數(shù)據(jù)建立

 

性能評估的書數(shù)據(jù)包括三大部分：科學(xué)有效性數(shù)據(jù)、分析性能數(shù)據(jù)和臨床性能數(shù)據(jù)，下面將依次介紹這三個部分。

 

科學(xué)有效性

 

分析物的科學(xué)有效性是指分析物與臨床條件或生理狀態(tài)的聯(lián)系。每個器械的科學(xué)有效性應(yīng)該被證明?？茖W(xué)有效性可以使用現(xiàn)有數(shù)據(jù)加以證明，在現(xiàn)有數(shù)據(jù)不充足的情況下，需要提供額外證據(jù)來加以證明，如臨床性能研究。

 

證明科學(xué)有效性主要包括4個步驟：

 

1、制定數(shù)據(jù)檢索方案。

 

檢索策略應(yīng)該是徹底和可觀的，應(yīng)該能確定所有數(shù)據(jù)，包括有利和不利的。檢索過程應(yīng)形成記錄文件，以便于結(jié)果的驗證與重現(xiàn)。

 

2、數(shù)據(jù)檢索

 

數(shù)據(jù)來源可以有以下幾種：

 

◆文獻(xiàn)數(shù)據(jù)

 

◆同行評議數(shù)據(jù)

 

◆公布的臨床數(shù)據(jù)，如安全與性能摘要(SSP)等

 

◆測量同一分析物的IVD器械的科學(xué)有效性信息

 

◆概念驗證研究：一種小規(guī)模的科學(xué)研究，以確定分析物與臨床狀況/生理狀態(tài)的基本關(guān)聯(lián)，通常在IVD開發(fā)的可行性階段進(jìn)行。

 

◆來自專業(yè)協(xié)會的專家共識

 

3、對收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行評估分析

 

分析數(shù)據(jù)的充分性，評估是否能夠證實(shí)科學(xué)有效性，如果現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法證實(shí)科學(xué)有效性，則需要分析數(shù)據(jù)之間的差距，然后通過臨床研究或其他研究，如分析性能研究或PMPF，進(jìn)一步獲得數(shù)據(jù)，綜合檢索的數(shù)據(jù)，證實(shí)科學(xué)有效性。

 

4、對以上過程進(jìn)行分析總結(jié)，形成科學(xué)有效性報告。

 

分析性能

 

分析性能的重點(diǎn)是收集證據(jù)，以確保IVD可靠、準(zhǔn)確、一致地測量和/或檢測被分析物。

 

分析性能始終在分析性能研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行論證，這里需要注意的是，不同的樣本類型、樣本采集條件均應(yīng)被評估和論證。

 

分析性能研究主要包括以下幾點(diǎn)內(nèi)容，對于不適用的內(nèi)容應(yīng)加以標(biāo)示并說明：

 

◆分析靈敏度，包括LoB、LoD、LoQ

 

◆線性范圍

 

◆測量范圍：下限為LoQ，上限為線性范圍上限

 

◆分析特異性，包括干擾物質(zhì)研究和交叉反應(yīng)研究

 

◆準(zhǔn)確度

 

◆精密度，包括重復(fù)性、單點(diǎn)精密度和再現(xiàn)性

 

◆Cut-off值或陽性判斷值或參考區(qū)間

 

◆穩(wěn)定性，包括樣本穩(wěn)定性，運(yùn)輸、使用、儲存、凍融穩(wěn)定性等

 

◆校準(zhǔn)品質(zhì)控品量值溯源

 

◆適用儀器

 

◆攜帶和交叉污染

 

◆使用環(huán)境

 

◆其他分析性能測試

 

對于體外診斷醫(yī)療器械軟件，還應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)：

 

◆保密性

 

◆完整性

 

◆可靠性

 

◆通用性

 

◆數(shù)據(jù)產(chǎn)生的速率或質(zhì)量

 

◆可用性

 

臨床性能

 

臨床性能是指器械根據(jù)目標(biāo)人群和預(yù)期用戶，產(chǎn)生與特定臨床條件或生理、病理過程或狀態(tài)的相關(guān)結(jié)果的能力。

 

臨床性能的論證需要臨床數(shù)據(jù)的支持，臨床數(shù)據(jù)的來源主要有以下幾種，數(shù)據(jù)可以來自其中之一或組合。

 

◆臨床試驗

 

◆文獻(xiàn)

 

◆其他來源的臨床數(shù)據(jù)

 

這里需要強(qiáng)調(diào)的是，對于“其他來源的臨床數(shù)據(jù)”，不能單獨(dú)作為論證臨床性能的證據(jù)，需要有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的支持。請注意，在IVDD（即體外診斷醫(yī)療器械指令）下進(jìn)行的臨床性能研究應(yīng)被視為“其他來源的臨床數(shù)據(jù)”，除非其符合IVDR附錄13中2.3對臨床試驗的要求。

 

IVDR在Article 2 (39)中規(guī)定，某些器械可能不需要具備臨床性能，如未消毒的標(biāo)本容器、顯微鏡載玻片和一些通用試劑。在這種情況下，不需要臨床性能數(shù)據(jù)，也不需要臨床性能報告。

 

不論以何種形式獲得臨床數(shù)據(jù)，均需對臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評估，評估的指標(biāo)包括診斷靈敏度、診斷特異性、陰陽性符合率、似然比等。

 

當(dāng)無法通過文獻(xiàn)和/或其他臨床數(shù)據(jù)來確定臨床性能時，就需要開展臨床試驗。臨床試驗應(yīng)按照該領(lǐng)域成熟的國際指導(dǎo)方針進(jìn)行，如ISO 20916:2019。需要對臨床試驗進(jìn)行備案，制定臨床試驗方案，制定監(jiān)察計劃、整個臨床試驗過程符合ISO 20916:2019的要求，最終形成完整的臨床試驗報告。

 

 性能評估報告和持續(xù)更新

 

收集了科學(xué)有效性、分析性能和臨床性能數(shù)據(jù)之后，制造商應(yīng)需要對數(shù)據(jù)進(jìn)行評估，以驗證器械是否符合IVDR附件I所述的安全性和性能的一般要求（GSPRs），確定收益-風(fēng)險比，并將過程和結(jié)論記錄到性能評估報告中。

 

性能評估是一個持續(xù)更新的過程，除進(jìn)行上市前評估外，還需要對上市后的數(shù)據(jù)進(jìn)行收集、分析、總結(jié)，并進(jìn)行評估，同時更新性能評估報告。性能評估報告的更新頻率根據(jù)產(chǎn)品分類不同而有所差別，A、B類IVD根據(jù)PMS計劃規(guī)定的頻率更新，而C、D類IVD應(yīng)根據(jù)需要至少每年更新一次。上市后的評估包括了上市后監(jiān)督（PMS）與上市后性能跟蹤（PMPF）。

 

依據(jù)IVDR  Article 78，IVD制造商應(yīng)制定PMS計劃，建立PMS體系，定期輸出報告。PMS體系是制造商質(zhì)量管理體系的一部分。PMS的報告類型及更新頻率根據(jù)產(chǎn)品分類而有所不同，A、B類產(chǎn)品，制造商應(yīng)在必要時更新PMS報告，而C、D類產(chǎn)品，制造商應(yīng)每年更新PSUR。

 

PMPF是根據(jù)PMS計劃開展的，并依照PMPF計劃執(zhí)行。PMPF計劃中必須包括適當(dāng)?shù)姆椒ê土鞒?、特定的觸發(fā)因素。在制定PMPF計劃時，應(yīng)考慮如下因素：

 

◆監(jiān)測和分析上市后使用情況的數(shù)據(jù)

 

◆對已發(fā)表的常規(guī)診斷檢測經(jīng)驗的評估

 

◆參與外部質(zhì)量控制計劃

 

◆識別可能影響IVD性能的新突變、菌株或變異

 

◆上市后監(jiān)督的輸入，包括嚴(yán)重事故報告和現(xiàn)場安全糾正措施的信息

 

◆上市后的性能研究

 

通過PMPF數(shù)據(jù)的審查和評估獲得的信息可能有助于為設(shè)備未來的發(fā)展提供信息，例如擴(kuò)大預(yù)期用途或更改宣稱或設(shè)計，以提高有效性。

 

IVD的安全性、有效性和性能會隨著科技的進(jìn)步，標(biāo)準(zhǔn)的更新，認(rèn)知水平的提高不斷變化，是一個持續(xù)發(fā)展變化的過程，因此制造商應(yīng)持續(xù)地監(jiān)測、收集、更新性能數(shù)據(jù)，以維持IVD的安全有效性和性能。