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摘要

噴霧冷凍干燥是一種相對較新的干燥技術(shù)，涉及的步驟包括：液滴形成、冷凍和升華。與其他干燥方法相比，它的優(yōu)勢在于生產(chǎn)出的產(chǎn)品具有更高的結(jié)構(gòu)完整性、優(yōu)良的質(zhì)量和更好的貨架穩(wěn)定性。憑借這些優(yōu)點，噴霧冷凍干燥已在藥物遞送領(lǐng)域獲得了大量應(yīng)用。噴霧冷凍干燥產(chǎn)生的顆粒在肺、鼻粘膜、腸道和皮膚中表現(xiàn)出更高的穩(wěn)定性。與傳統(tǒng)干燥技術(shù)相比，這些顆粒還具有通過各種遞送途徑持續(xù)釋放和特異性的重要特性。推動了噴霧冷凍干燥藥物的商業(yè)化市場。本文重點介紹了噴霧凍干粉的制造方法和其在藥物傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用。還概述了噴霧冷凍干燥的其他應(yīng)用。

1.介紹

人體是復(fù)雜器官的組合體，容易發(fā)生疾病。使用藥物來治療不同的疾病，涉及不同的遞送系統(tǒng)。藥物遞送系統(tǒng)(DDS)是指將藥物或生物分子引入生命系統(tǒng)以達到積極治療效果的方法。DDS的主要是開發(fā)靶向治療，在目標(biāo)區(qū)域使藥物制劑達到最佳釋放。DDS旨在通過減少與藥物消耗相關(guān)的副作用來延長人類壽命。藥物遞送方法分為傳統(tǒng)系統(tǒng)和新型系統(tǒng)。

1.1傳統(tǒng)的藥物傳遞系統(tǒng)

傳統(tǒng)的DDS包括口服給藥、頰/舌下給藥、直腸給藥、靜脈給藥、皮下給藥和肌肉內(nèi)給藥。而且傳統(tǒng)的DDS具有一定的局限性，會產(chǎn)生依從性差、生物利用度低、藥物濃度波動大，還會使蛋白質(zhì)和肽相關(guān)的藥物發(fā)生酶降解、分子大小變化和電荷效應(yīng)，導(dǎo)致治療效率降低。此外，該DDS還具有非特異性的特點。目前需要新型DDS來完善傳統(tǒng)DDS的不足。

1.2新型給藥系統(tǒng)

新型DDS具有更安全的藥物輸送和更長的藥物半衰期，以及可開發(fā)用于藥物緩釋和靶向遞送的新概念和技術(shù)。在靶向DDS中，藥物被靶向并遞送到特定部位（結(jié)腸、肺等），藥物在此處釋放，避免了首過效應(yīng)，副作用最小，治療效果更好。這種新型的DDS通過在指定的時間段內(nèi)以預(yù)定的速率輸送藥物，解決了與常規(guī)藥物輸送相關(guān)的問題。該DDS采用不同的技術(shù)制備，使用載體或標(biāo)記物，如脂質(zhì)體、納米顆粒、微球、微乳液、單克隆抗體、納米混懸劑、重新密封的紅細胞和膠束。制劑在經(jīng)過噴霧干燥（SD）、冷凍干燥（FD）、沉淀和噴霧冷凍干燥（SFD）過程制備后，應(yīng)用到人體。

對生產(chǎn)溫度、pH和鹽濃度敏感的藥物來說，SFD制備方法是絕佳的選擇。SFD方法可以很好地控制制劑的粒度，且制備過程中使用快速冷凍的方法，避免了藥物和賦形劑之間的相分離范圍，提供了更好的分子分布并。同時，避免了SD使用高干燥溫度和FD工藝耗時等問題，且設(shè)備成本遠遠低于FD。

與FD中生產(chǎn)的高孔隙率的餅狀結(jié)構(gòu)不同，SFD制備的粉末是球形的，具有光滑的形態(tài)。本綜述重點介紹SFD用于DDS的新型應(yīng)用。

2.噴霧冷凍干燥

SFD是一種干燥工藝，應(yīng)用于制藥技術(shù)領(lǐng)域和食品技術(shù)領(lǐng)域。SFD已被用于生產(chǎn)高活性的微囊益生菌細胞和具有高質(zhì)量的脫脂奶粉。由于涉及低溫制備，所以可以保護高揮發(fā)性的化合物。

SFD按照應(yīng)用可以分為三類：(1)高價值食品；(2)藥品；(3)活性成分。前兩類側(cè)重于干燥作為單元操作，后者側(cè)重于封裝感興趣的成分。

眾所周知，SFD（Fig.1）是兩種干燥技術(shù)（即SD和FD）的組合。典型的SFD過程中涉及三個主要步驟：將液體分散成液滴，通過冷凍使液滴凝固，在低溫下進行真空干燥。在SFD技術(shù)中，霧化是將液體分解成較小液滴的主要步驟。影響霧化的因素包括噴嘴類型、料液粘度、霧化能量、進料流速和表面張力。

2.1 SFD在輸送系統(tǒng)中的應(yīng)用

世界納米技術(shù)的發(fā)展引起了制藥領(lǐng)域?qū)Ω倪M靶向給藥系統(tǒng)的需求。SFD具有改進藥物粉末的物理性能和治療特性。前者側(cè)重于粒徑分布、空氣動力學(xué)行為和體積密度，后者指的是其在生物系統(tǒng)中的活性，目前已證明SFD在疫苗、胰島素、干質(zhì)粒、阿霉素和重組人血管內(nèi)皮生長因子（rHEGF）中的潛力。

2.1.1口服給藥

與其他藥物遞送途徑相比，口服途徑被認為是最優(yōu)選的藥物遞送途徑，其優(yōu)點是不會引起任何組織損傷或受試者的感覺不適?？谇皇强诜o藥途徑的第一步，由角質(zhì)化區(qū)、舌下區(qū)、頰部和非角質(zhì)化區(qū)域等黏膜層組成。疫苗最好能用口服給藥，因為能以較低的成本向受試者提供保護。同時指出，口服胰島素能較好地維持血糖穩(wěn)態(tài)，并被認為是胰島素輸送的最佳方法，因為它可以適當(dāng)?shù)蒯尫偶に匾匝a償糖尿病的代謝異常。研究人員認為口服給藥是最優(yōu)選的非侵入性給藥途徑。還強調(diào)了低無菌限制、藥物劑量的靈活性、生產(chǎn)的便利性、更好的患者依從性和相對較低的成本，作為口服 DDS 的附加優(yōu)勢。

胃腸道（GIT）中的藥物穩(wěn)定性和吸收高度依賴于個體的生理和藥物的性質(zhì)等因素相關(guān)。通常，藥物的口服生物利用度都以溶出度、滲透性和溶解度表示。由于 GIT 中涉及復(fù)雜的代謝，口服藥物在目標(biāo)部位的作用仍面臨一些挑戰(zhàn)?？诜o藥的主要挑戰(zhàn)來自胃腸道，如吸收減少就會導(dǎo)致其在腸上皮細胞的生物利用度差。另外，胃中的pH值也會導(dǎo)致給藥藥物的更高降解率。為了克服這些問題，應(yīng)該對藥物進行修改，以通過靶向給藥來保正其在特定部位的作用。減小藥物制劑尺寸可以增加表面積，以獲得更好的藥物溶解和擴散速率。

為提高維生素E的口服生物利用度而進行的一項研究中，使用SD、FD和SFD等不同技術(shù)進行了微膠囊化。研究結(jié)果表明，SFD生產(chǎn)的多孔顆粒具有更高的溶解速率。同時，發(fā)現(xiàn)SFD技術(shù)制備的維生素E具有最高的口服生物利用度。阿奇霉素是一種高度不溶于水的抗生素，但使用SFD技術(shù)可以提高阿奇霉素的口服生物利用度。研究表明，使用SFD技術(shù)生產(chǎn)的脂溶性藥物，溶出度會提高8.9倍。如圖2阿奇霉素的光滑球形（圖2C和2D），其天然不規(guī)則形狀（圖2A和2B）。聚集效應(yīng)明顯并且觀察到皺褶形態(tài)，阿奇霉素表面積的減少歸因于SFD過程，從而導(dǎo)致藥物分子在載體內(nèi)明顯分散，顆粒表面光滑與進料濃度有關(guān)?？赏ㄟ^化學(xué)修飾、共溶性、pH調(diào)節(jié)、微粉化固體分散等方法改善難溶性藥物的溶解度，從而使藥物通過口服途徑獲得生物利用度。除了藥物外，SFD還用于包封植物乳桿菌，包括植物乳桿菌、干酪乳桿菌和副干酪乳桿菌等多種益生菌菌株。結(jié)果表明，與其他技術(shù)相比，該技術(shù)提高了口服生物利用度。因此，SFD可用于改善脂溶性藥物的口服生物利用度。

2.1.2肺部給藥

由于肺部給藥方法是非侵入性的，藥物的肺部輸送受到了極大的關(guān)注。該方法在各種呼吸系統(tǒng)疾病的治療中起著至關(guān)重要的作用。人肺的更大表面積和更高的溶質(zhì)滲透性改善了通過肺部途徑的藥物遞送。肺部給藥的優(yōu)點，避免首過代謝和上皮細胞的薄壁，有助于各種疾病的治療。肺部藥物輸送的機制包括慣性撞擊、重力沉降和布朗擴散。用于向肺部給藥的遞送裝置包括霧化器、加壓計量吸入器和干粉吸入器。動物和人體研究都證明了使用肺DDS的潛力。制備用于鼻腔遞送的顆粒必須滿足不會在鼻腔中產(chǎn)生任何刺激或不適。此外，顆粒尺寸的過度減小可能會導(dǎo)致其轉(zhuǎn)運到肺部深處。

對于在肺中靶向遞送藥物，空氣動力學(xué)粒徑起著重要作用。較輕的顆粒比較重的顆粒在空氣動力學(xué)上更好，因為較輕的顆?？梢赃f送到深入肺內(nèi)，從而獲得藥物的有效吸收。如前所述，空氣動力學(xué)直徑范圍在1-5μm的顆粒非常適合吸入，它可以更好的遞送至肺部。

大多數(shù)噴霧冷凍干燥藥物可用于肺部靶向。空氣動力學(xué)顆粒尺寸是控制這種系統(tǒng)中顆粒輸送的主要因素。在肺DDS中，顆粒的性質(zhì)及其大小起著重要作用。由于碰撞效應(yīng)，最大尺寸顆粒會滯留在呼吸道的上部。尺寸范圍為1-5μm的超細粉末懸浮在呼吸道的肺泡區(qū)域，因此該尺寸可以達到有效的藥物輸送。對于經(jīng)鼻給藥，顆粒的空氣動力學(xué)直徑應(yīng)為4.8-23μm；而對于表皮給藥，空氣動力學(xué)直徑應(yīng)在40-70μm的范圍內(nèi)。除了粒徑分布外，藥物的溶解度對于在體內(nèi)實現(xiàn)所需活性和全身循環(huán)也起著重要作用。

干粉吸入劑的應(yīng)用已在生物制藥中廣泛應(yīng)用，制備干粉的方法有：SD、機械研磨和沉淀技術(shù)等。SD技術(shù)可生產(chǎn)規(guī)定尺寸范圍內(nèi)的自由流動粉末，缺點是在入口處溫度較高，容易發(fā)生使材料變性和熱降解。使用SD和SFD制備了一種蛋白質(zhì)吸入粉，且均使用雙流體噴嘴系統(tǒng)。噴霧冷凍干燥顆粒顯示出多孔性質(zhì)，具有改善的表面積和球形形態(tài)，空氣動力學(xué)直徑為2.7μm。然而，噴霧干燥的顆粒是球形和凹坑結(jié)構(gòu)，空氣動力學(xué)直徑為3.5μm。使用級聯(lián)沖擊器確定SD和SFD顆粒的細顆粒分數(shù)，以確認所生產(chǎn)粉末的空氣動力學(xué)粒徑。在撞擊器的不同階段收集粉末，并在掃描電子顯微鏡下進一步檢查。結(jié)果表明，SFD產(chǎn)生了更大的多孔顆粒，與SD相比，SFD中的霧化效果至少可提高50%，其產(chǎn)量大于95%。還得出結(jié)論，與液體對照制劑相比，噴霧冷凍干燥制劑的穩(wěn)定性更好，特別是蛋白質(zhì)/肽。使用SFD作為鼻內(nèi)給藥的替代方法制備流感疫苗，顆粒形態(tài)顯示高度多孔的顆粒，空氣動力學(xué)直徑為5.3μm，有利于顆粒沉積在肺。此外，還觀察到抗原的保留很高，從而提高了藥物的免疫原性反應(yīng)。

使用SFD技術(shù)配制的疫苗粉末可以更好地替代傳統(tǒng)DDS。使用雙流體噴嘴SFD技術(shù)制備了鮭魚降鈣素，用以治療骨質(zhì)疏松癥和佩吉特病。顆粒的形態(tài)被發(fā)現(xiàn)是高度多孔的球形，表明它可以用于藥物的肺部輸送。此外，確定了噴霧冷凍干燥顆粒的體外沉積行為，顆粒表現(xiàn)出令人滿意的細顆粒分數(shù)大于40%，且顆粒聚集度低，表明肺泡區(qū)域的顆粒沉積更好。卡那霉素作為吸入藥物的SFD工藝，在10%卡那霉素濃度下，退火溫度、時間、壓力和噴嘴尖端提升的優(yōu)化條件分別為−15°C、5小時、100kPa和1mm。使用該工藝獲得了約3.58μm的空氣動力學(xué)粒徑，與原始卡那霉素相比，該藥物顯示出95.7%-98.4%的抗生素活性。顆粒的高孔隙率很明顯（Fig.3）。

此外，使用SFD技術(shù)制備了布地奈德顆粒，吸入給藥用于哮喘治療的。最初，使用反溶劑方法在微流控反應(yīng)器中制備顆粒，然后使用超聲霧化探針對其進行噴霧冷凍干燥，然后表征顆粒的體外氣溶膠特性。結(jié)果表明，使用SFD制備的粉末表現(xiàn)出良好的氣溶膠性能，因此可以有效地用于通過肺部途徑遞送藥物。使用SD和SFD使用海藻糖固定化胰蛋白酶，并進行了表征。配方結(jié)果表明，與SD相比，1:1的胰蛋白酶包衣海藻糖對酶活性具有更好的保護作用。因此，與生產(chǎn)吸入用粉末的其他工程方法相比，SFD是制備具有球形形態(tài)、高比表面積和低密度顆粒的最合適方法，便于肺部沉積。還觀察到噴霧冷凍干燥的顆粒更容易到達肺部深處，具有獨特的空氣動力學(xué)特性，可以促進藥物的全身循環(huán)。

2.1.3透皮給藥

透皮遞送使用皮膚作為連續(xù)給藥及其全身循環(huán)的部位。通常，將藥物貼片放置在皮膚上，以便將受控劑量的活性制劑釋放到血流中。透皮給藥克服了肝臟首過效應(yīng)，從而提高了藥物的生物利用度。此外，它允許通過一個狹窄的治療窗口有效地使用具有較短生物半衰期的藥物。通過透皮層遞送藥物已被廣泛接受，因為它能夠作用于目標(biāo)部位而不會破壞皮膚。藥物在透皮層內(nèi)的滲透機制涉及通過表皮，也稱為經(jīng)表皮吸收。經(jīng)表皮途徑面臨的主要阻力最初是在角質(zhì)層，其厚度約為10-20μm。下一步涉及藥物滲透通過有活力的表皮，最后藥物滲透到真皮層內(nèi)。由于藥物在透皮層內(nèi)擴散途徑簡單，避免了GIT內(nèi)部涉及的復(fù)雜新陳代謝，不會產(chǎn)生任何副作用。由于患者間的差異很小，經(jīng)皮DDS以預(yù)定的速率將藥物輸送到血流中。

任何透皮給藥系統(tǒng)的設(shè)計都取決于藥物的滲透率，目的是藥物可以很容易地到達目標(biāo)部位。使用超聲SFD技術(shù)和凍干法配制負載rhEGF的脂質(zhì)體粉末。在制備rhEGF粉末時選擇了脂質(zhì)體，因為它們是藥物的有利載體。結(jié)果表明，使用超聲SFD技術(shù)生產(chǎn)的脂質(zhì)體粉末產(chǎn)生多孔顆粒，其結(jié)構(gòu)完整性沒有明顯變化。這是因為在SFD中避免了冰晶的形成，而在傳統(tǒng)的凍干技術(shù)中，由于冷凍時間延長，觀察到脂質(zhì)體雙層的破壞。體外釋放研究也證實了這一結(jié)果，其中在通過凍干配制的脂質(zhì)體的情況下觀察到初始突釋（即前1小時內(nèi)50%）；而使用SFD制備的脂質(zhì)體在8小時內(nèi)顯示出持續(xù)的藥物釋放。因此，SFD的情況下與凍干相比，可以防止干燥過程中的藥物泄漏。在透皮給藥中，使用SFD技術(shù)制備的負載rhEGF的脂質(zhì)體粉末顯示出改善的結(jié)果，這已從熒光顯微圖像中得到證實（Fig.4）。由于SFD粒徑范圍比凍干制備的脂質(zhì)體小，導(dǎo)致SFD配制的rhEGF脂質(zhì)體的滲透性更高。與常規(guī)遞送系統(tǒng)相比，SFD可用作改善藥物治療特性的有效技術(shù)。

由于機械穩(wěn)定性差，鼻腔和肺部DDS對高孔低密度顆粒的要求并不適用于表皮應(yīng)用。對于表皮應(yīng)用，粒徑、密度和速度至關(guān)重要。與FD相比，SFD可以生產(chǎn)具有不同粒度和密度的高流動性粉末(低密度顆粒用于鼻和肺輸送，高密度顆粒用于經(jīng)皮輸送)。

3.未來研究的局限性和方向

盡管介紹了SFD的優(yōu)點和獨特功能，但該技術(shù)與任何其他技術(shù)一樣，也有其自身的局限性。由于低壓和低溫要求，該技術(shù)在資本和運營成本方面都很昂貴。在擴大規(guī)模的背景下，大多數(shù)開發(fā)的SFD裝置是批量型的，不適合完全商業(yè)用途。Meridion技術(shù)已將使用半連續(xù)SFD工藝制造單克隆抗體的工藝商業(yè)化。該粉末殘留水分含量小于0.1％，并且易于流動。SFD粉末復(fù)溶性好，可以在2-4min內(nèi)完全復(fù)溶，長期儲存中無顆粒聚集現(xiàn)象。研究人員在中試規(guī)模中，使用SFD技術(shù)進行蛋白質(zhì)的氣溶膠遞送。然而，設(shè)計能夠滿足不同產(chǎn)品范圍的精確尺寸的噴霧冷凍和冷凍干燥室等仍然是一個挑戰(zhàn)。使用液氮等冷凍劑還需要額外的防護措施，包括操作安全性和適當(dāng)?shù)脑O(shè)計，以盡量減少浪費。與傳統(tǒng)的SD相比，SFD的處理成本高出30-50倍。

4.結(jié)論

綜上所述，SFD在食品、醫(yī)藥方面具有多種應(yīng)用。本綜述側(cè)重于SFD在藥物輸送中的應(yīng)用，與其他干燥技術(shù)相比，穩(wěn)定性和生物利用度均有所提高。SFD生產(chǎn)的多孔顆粒具有較大的表面積和良好的流動性，使其適合通過肺部途徑輸送藥物。SFD生產(chǎn)的粉末具有優(yōu)異的復(fù)溶性，使其適用于藥物的藥代動力學(xué)遞送。然而，需要詳細了解顆粒冷凍所涉及的動力學(xué)及其對顆粒結(jié)構(gòu)的影響，因為它在藥物輸送中起著至關(guān)重要的作用。此外，了解噴霧冷凍干燥顆粒在人體內(nèi)輸送藥物的機制也很重要。