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在所有生物制藥行業(yè)中，清潔驗(yàn)證始終是一個(gè)非常重要的工作。最近幾年，生物制藥正在中國(guó)快速發(fā)展，早期幾年上市一個(gè)產(chǎn)品，到現(xiàn)在一年很多產(chǎn)品上市；從一個(gè)企業(yè)只有一個(gè)品種，到多產(chǎn)品共線生產(chǎn)；從融合蛋白到單抗、雙抗、多抗、ADC，以至溶瘤病毒、CAR-T、CAR-NK等各類生物技術(shù)多點(diǎn)開花，生物技術(shù)產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)在現(xiàn)有的市場(chǎng)條件下各自沖擊不同賽道，更有很多的CDMO企業(yè)快速發(fā)展。

 

這些快速的發(fā)展，在早些年甚至對(duì)監(jiān)管和合規(guī)都帶來了一定的挑戰(zhàn)。近幾年，國(guó)家層面出臺(tái)大量法規(guī)、指南用于指導(dǎo)企業(yè)和監(jiān)管部門，進(jìn)而有效地推動(dòng)生物制藥行業(yè)的快速發(fā)展。但對(duì)于生物制品清潔相關(guān)的法規(guī)和指南仍然偏少，在筆者的工作實(shí)踐中，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)在企業(yè)中很多人并不清楚該如何有效的開展清潔驗(yàn)證，生物制品有很明顯的特點(diǎn)：

 

工藝過程復(fù)雜，自種子復(fù)蘇到原液，通常有10幾個(gè)步驟，并且有培養(yǎng)基配制、十幾種以上的緩沖液配制和儲(chǔ)存過程。

 

工藝周期較長(zhǎng)，通常都在一個(gè)月以上的時(shí)間。

 

工藝設(shè)備種類多，常見的生物制品廠用到的直接工藝設(shè)備就有幾十種，罐體可能就有70多個(gè)，而且還有越來越多的一次性設(shè)備和系統(tǒng)的使用。

 

原材料種類繁多，僅培養(yǎng)基中的物質(zhì)可能就達(dá)40多種，且不算十幾、二十幾種的緩沖液。

 

早期的目標(biāo)產(chǎn)品（如蛋白）并不是主要的污染物，如生物反應(yīng)器階段，基質(zhì)細(xì)胞及碎片、培養(yǎng)基物質(zhì)的濃度可能比目標(biāo)蛋白更多。

 

隨著產(chǎn)品向下游移動(dòng)，對(duì)患者的影響也越來越明顯且直接。

 

某些污染物并不是最后一步才去除（如宿主蛋白）。

 

生物制品的各種物質(zhì)的活性通常都非常高，如果采用化藥的算法，允許殘留限度可能會(huì)非常非常低，以致于清潔工藝可能無法實(shí)現(xiàn)。

 

對(duì)殘留影響最大的不一定是目標(biāo)物質(zhì)，目標(biāo)蛋白可能隨著清潔和滅菌程序就會(huì)失活、變性、分解而變得不存在了。

 

鑒于上述特點(diǎn)，關(guān)于生物制品清潔驗(yàn)證中的問題或錯(cuò)誤主要包括以下幾個(gè)方面：

 

在早期工藝開發(fā)的過程中未能同步開展清潔工藝和用于清潔驗(yàn)證的分析方法的開發(fā)和確認(rèn)，以至于在上市申報(bào)的工藝驗(yàn)證時(shí)同步開展清潔驗(yàn)證工作時(shí)，無法確定包括清潔工藝、殘留限度等各項(xiàng)參數(shù)，少數(shù)企業(yè)仍有將驗(yàn)證當(dāng)作工藝開發(fā)對(duì)待的情況，以期望在清潔驗(yàn)證過程中完成清潔工藝開發(fā)。

 

在新廠建設(shè)過程中，對(duì)CIP、SIP、離線清洗、手動(dòng)清洗過程的定義不清楚，存在過度設(shè)計(jì)（如所有的不銹鋼管罐均在每次使用后進(jìn)行SIP）和設(shè)計(jì)不足（如離線清洗、廢物滅活的種類和數(shù)量計(jì)算不足）等情況。

 

設(shè)備的設(shè)計(jì)和選型未充分考慮清潔驗(yàn)證和日常監(jiān)測(cè)取樣點(diǎn)的設(shè)置。

 

對(duì)取樣和檢驗(yàn)方法的考慮不充分，取樣點(diǎn)設(shè)計(jì)未體現(xiàn)最差條件，檢驗(yàn)方法選擇不合適（如無機(jī)鹽類的緩沖液的殘留使用TOC作為殘留指示）。

 

在清潔驗(yàn)證殘留限度設(shè)計(jì)過程中全線工藝采用一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致上游達(dá)不到，下游標(biāo)準(zhǔn)過低，受到監(jiān)管挑戰(zhàn)。

 

在殘留限度制定時(shí)，下游的殘留限度高于上游，制定的殘留限度標(biāo)準(zhǔn)甚至嚴(yán)于清潔用水的標(biāo)準(zhǔn)，如內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)為0.06 EU/ml。

 

取樣點(diǎn)不同，企業(yè)在清潔驗(yàn)證過程中存在兩個(gè)極端，有些公司的清潔驗(yàn)證擦拭取樣點(diǎn)多達(dá)3000個(gè)，而有些公司的取樣只有沖淋水而無擦拭取樣。

 

檢驗(yàn)用分析方法未經(jīng)過確認(rèn)或驗(yàn)證，如使用常規(guī)濃度檢測(cè)方法檢測(cè)清潔后殘留限度，超方法驗(yàn)證范圍使用。

 

在制定臟設(shè)備保留時(shí)間（DHT）時(shí)過短以致于崗位操作人員無法實(shí)施，或者時(shí)間過長(zhǎng)，以致于清潔取樣回收率都無法保證。干凈設(shè)備保留時(shí)間（CHT）也同樣存在過短或過長(zhǎng)的情況。

 

清潔過程無維護(hù)，清潔過程無監(jiān)測(cè)，只能通過再驗(yàn)證的模式進(jìn)行驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)。

 

整體方案無統(tǒng)籌，對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)制定、取樣計(jì)劃、取樣方式、檢測(cè)方法、清潔工藝穩(wěn)健性的證明所需數(shù)據(jù)考慮不充分，哪些是小試中試過程中的研究數(shù)據(jù)，哪些必須在大生產(chǎn)進(jìn)行清潔驗(yàn)證均有所缺失。

 

編寫《清潔驗(yàn)證主計(jì)劃》時(shí)套用模板，與公司實(shí)際情況不一致。

 

上述問題或缺陷并非來自同一家公司，而是眾多公司中較為普遍的一種現(xiàn)象，正是因?yàn)樯镏破返奶攸c(diǎn)和由于整個(gè)行業(yè)快速發(fā)展導(dǎo)致的人才相對(duì)的匱乏，才出現(xiàn)的上述的很多問題，綜合上述問題和錯(cuò)誤，歸納起來筆者認(rèn)為是以下幾點(diǎn)原因：

 

對(duì)法規(guī)指南不熟悉；

 

在工藝開發(fā)過程中僅注重了工藝路線的研究而忽視了輔助路線的開發(fā)；

 

對(duì)風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí)不到位，過嚴(yán)和過松都是認(rèn)知不正確的體現(xiàn)；

 

經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)欠缺。

 

現(xiàn)有對(duì)于生物制品清潔驗(yàn)證的可參考的指南和法規(guī)中，PDA技術(shù)報(bào)告49《Points to Consider for Biotechnology Cleaning Validation生物產(chǎn)品清潔驗(yàn)證考慮要點(diǎn)》（2010年）依然是最具權(quán)威性和技術(shù)性的參考資料，ISPE在2020年《Cleaning Validation Lifecycle -Applications, Methods, and Controls》則正式提出了類似于工藝驗(yàn)證三個(gè)階段的模式，將清潔驗(yàn)證分成了清潔工藝開發(fā)、清潔工藝確認(rèn)和持續(xù)清潔工藝確證三個(gè)階段。

 

鑒于PDA 技術(shù)報(bào)告49誕生于2010年，彼時(shí)生命周期的概念在制藥行業(yè)剛剛提出，因此建議將上述兩個(gè)指南結(jié)合考慮更為合適，ISPE的指南結(jié)合了三個(gè)階段的生命周期的概念，但并不專屬于生物制品，而PDA技術(shù)報(bào)告49則更針對(duì)于生物制品清潔工藝的相關(guān)要求。

 

總結(jié)

 

清潔驗(yàn)證的基本理念，即全生命周期、基于風(fēng)險(xiǎn)和質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的清潔驗(yàn)證，清潔驗(yàn)證的整體思路可以總結(jié)為下圖所示方式：

 

 

此圖來源于ISPE Cleaning Validation Lifecycle -Applications, Methods, and Controls（2020），F(xiàn)igure 1.3: Cleaning Process Validation Road Map

 

上圖借用了US FDA Guidance for Industry: Process Validation: General Principles and Practices, January 2011中的全生命周期的概念，對(duì)比的考慮的方式如下：

 

 

根據(jù)上述圖標(biāo)，清潔驗(yàn)證按照流程可以轉(zhuǎn)換為另一種圖形：