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前言

 

行業(yè)內(nèi)公認(rèn)，X射線粉末衍射圖譜（XRD）是確定藥物晶型最可靠的依據(jù)。在藥物晶型研究中，XRD也是最常用的晶型分析手段。測(cè)試得到一張XRD圖譜，主要目的是判斷其是何種晶型，是否有混晶。而這些都離不開分析圖譜與“XRD標(biāo)準(zhǔn)譜“的比對(duì)。

 

 

一、XRD標(biāo)準(zhǔn)譜獲取的三種途徑

 

（1）文獻(xiàn)報(bào)道：晶型專利、晶型研究論文文獻(xiàn)；

 

（2）購買”標(biāo)準(zhǔn)品”樣品，送檢測(cè)試得到XRD標(biāo)準(zhǔn)圖譜；

 

（3）單晶數(shù)據(jù)模擬計(jì)算得到XRD圖譜；

 

前兩種“XRD標(biāo)準(zhǔn)圖譜”獲取方法（文獻(xiàn)檢索和購買標(biāo)準(zhǔn)品送檢），應(yīng)用比較普遍。而單晶數(shù)據(jù)模擬得到XRD獲取標(biāo)準(zhǔn)圖譜，往往被研究者忽略。單晶數(shù)據(jù)模擬計(jì)算得到的XRD圖譜本質(zhì)上是“單晶衍射的XRD圖譜”，但“單晶”是理論上最理想化生長的晶型，因此單晶衍射的XRD圖譜可以等同為“純品”的標(biāo)準(zhǔn)圖譜使用。

文獻(xiàn)報(bào)道獲取“XRD”標(biāo)準(zhǔn)圖譜主要考驗(yàn)文獻(xiàn)檢索能力，需要檢索的范圍較寬泛。但對(duì)于比較老的藥物（20年前的藥物），很少有專門做過晶型篩選和研究，因此也很難檢索到關(guān)于XRD圖譜的相應(yīng)報(bào)道。

購買“標(biāo)準(zhǔn)品”獲取XRD標(biāo)準(zhǔn)圖譜是“最簡(jiǎn)單和萬能”的獲取標(biāo)準(zhǔn)圖譜的方法。但購買有一定的購買周期，并且標(biāo)準(zhǔn)品的價(jià)格一般比較貴。所以，購買標(biāo)準(zhǔn)品獲取標(biāo)準(zhǔn)圖譜是“時(shí)效最低”和“最貴”的一種方式。

單晶數(shù)據(jù)模擬計(jì)算得到XRD圖譜對(duì)軟件使用和檢索能力都有一定的要求，但操作技巧比較固定，可復(fù)制和遷移性強(qiáng)，get這一技巧后，在文獻(xiàn)檢索不到標(biāo)準(zhǔn)譜的關(guān)鍵時(shí)候，可以高效的收集到目標(biāo)的XRD標(biāo)準(zhǔn)圖譜。

 

二、單晶數(shù)據(jù)模擬計(jì)算得到XRD的標(biāo)準(zhǔn)譜圖的方法

 

第一步：獲得單晶數(shù)據(jù)的cif文件

 

獲得單晶數(shù)據(jù)是通過單晶模擬計(jì)算XRD標(biāo)準(zhǔn)譜的第一步。在藥物合成中，通常通過培養(yǎng)單晶確認(rèn)化合物結(jié)構(gòu)，自研的新藥一般都會(huì)有單晶解析數(shù)據(jù)（除非單晶非常難培養(yǎng)）。而對(duì)于很多比較老的藥物（20年前的藥物），劍橋單晶數(shù)據(jù)庫（https://www.ccdc.cam.ac.uk/structures/）大多也有收錄對(duì)應(yīng)的單晶數(shù)據(jù)。

自研的單晶數(shù)據(jù)（即通過養(yǎng)單晶送檢獲得），獲取方式這里不用過多介紹，在送檢的單晶數(shù)據(jù)包里，找到.ci文件，.cif文件是最重要的單晶文件，不同單位對(duì)單晶的解析給出的列表可能會(huì)有部分的差異，但都一定會(huì)有.cif 文件，下圖是一個(gè)解析單晶文件中的列表示意圖，標(biāo)識(shí)藍(lán)色的即是我們需要尋找的cif文件：

 

 

圖1  單晶文件的列表示意圖

 

劍橋晶體數(shù)據(jù)中心(CCDC, Cambridge Crystallographic Data Centre)源于劍橋大學(xué)Olga Kennard博士領(lǐng)導(dǎo)的晶體學(xué)組織的活動(dòng)。收錄了自1965年起的晶體數(shù)據(jù)，公布出來的單晶數(shù)據(jù)，其都有收錄。CCDC（劍橋大學(xué)晶體數(shù)據(jù)庫）獲取單晶數(shù)據(jù)，具體方法如下：

檢索的網(wǎng)址和界面如圖2：https://www.ccdc.cam.ac.uk/structures/；

 

 

圖2  CCDC單晶數(shù)據(jù)庫的檢索界面

 

在使用經(jīng)驗(yàn)中，最精準(zhǔn)的檢索方式是采用CCDC number，一個(gè)CCDC number對(duì)應(yīng)一種特定的晶型的單晶數(shù)據(jù)；較常用的是使用化合物名稱和特定文獻(xiàn)資料檢索，可以檢索到特定化合物收錄的所有單晶數(shù)據(jù)。一般檢索中，大家都會(huì)靈活應(yīng)用多種方式，接下來我們以疫情期間熱門的“瑞德西韋”藥物，作為單晶數(shù)據(jù)的檢索示例。因?yàn)槭怯⑽木W(wǎng)站，需要用英文、英文、英文（重要的事情說三遍，哈哈哈）。前面提到，不管是自研的單晶數(shù)據(jù)還是通過劍橋晶體數(shù)據(jù)庫檢索得到單晶數(shù)據(jù)，主要目的都是得到單晶的.cif 文件，圖3是瑞德西韋單晶cif文件下載示意圖：

 

 

              圖3 CCDC單晶數(shù)據(jù)庫下載單晶.cif文件的示意圖

 

上述示例的檢索結(jié)果是瑞德西韋FormII晶型的單晶數(shù)據(jù)，左邊的一串?dāng)?shù)字1525480，就是劍橋晶體數(shù)據(jù)庫命名的CCDCnumber，論文文獻(xiàn)中，提到單晶數(shù)據(jù)時(shí)，常常會(huì)給出CCDCNumber的數(shù)據(jù)，因此如果能留意到文獻(xiàn)中提到的CCDC Number 檢索會(huì)非常精準(zhǔn)。劍橋數(shù)據(jù)庫中還收錄了瑞德西韋中間體6的單晶數(shù)據(jù)，文獻(xiàn)[1]J.Med.Chem.2017,60,1648-1661;  [2] doi:10.1038/nature 17180中，提到中間體6單晶的CCDCNumber是1445315，大家可以嘗試檢索一下喔，限于篇幅，這里不過多展示了。

 

第二步軟件（Mercury）一步搞定模擬計(jì)算

 

單晶模擬計(jì)算的軟件很多。單晶數(shù)據(jù)模擬計(jì)算得到“單晶衍射的XRD圖譜”（前面說明過，可以比擬純品的標(biāo)準(zhǔn)譜），常用的是Mercury和Materialstudio（較專業(yè)的晶體計(jì)算軟件）。Material Studio即大家常說的MS，專業(yè)功能非常強(qiáng)大，很多權(quán)限也需要付費(fèi)，對(duì)于日常工作中分析單晶結(jié)構(gòu)及模擬計(jì)算，Mercury是最優(yōu)的。Mercury可以在CCDC官網(wǎng)渠道上下載（https://www.ccdc.cam.ac.uk/）→support& Resource→download→Mercury

 

 

圖4 CCDC官網(wǎng)上獲取Mercury軟件的示意圖

 

安裝Mercury成功后，打開軟件讀取單晶數(shù)據(jù)的.cif 文件，以上圖3示例中下載的瑞德西韋Form II 單晶（CCDC number 1525480），來演示“一步法”模擬計(jì)算的操作open→calculate→powder pattern：

 

 

圖5 一步操作：模擬計(jì)算得到XRD圖譜

 

小結(jié)：?jiǎn)尉M計(jì)算得到XRD圖譜可以作為純品的標(biāo)準(zhǔn)譜使用。本文詳細(xì)總結(jié)了單晶模擬計(jì)算XRD譜圖的軟件下載、操作以及CCDC晶體數(shù)據(jù)庫的使用，希望對(duì)讀者有一定的幫助。

 

三、結(jié)后語

 

本文為個(gè)人經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，難免會(huì)有紕漏和不足，愿大家積極留言討論。上篇推文“DSC隱藏的大信息-多晶型相互轉(zhuǎn)化”一文，有留言表明文獻(xiàn)解讀中A，B應(yīng)該互換，事實(shí)確實(shí)如此?？吹竭@個(gè)留言，非常欣喜，因?yàn)樽约簩懙臇|西，有人在非常非常認(rèn)真的閱讀，這也是我寫下去的動(dòng)力和樂趣所在。

 

參考文獻(xiàn)

 

[1] Siegel D , Hui H C , Doerffler E , et al.Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of aPyrrolo[2,1-f][triazin-4-amino] Adenine C-Nucleoside (GS-5734) for theTreatment of Ebola and Emerging Viruses[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2017,60(5):1648.

[2] doi:10.1038/nature 17180

[3] K 布拉克 E A 卡拉，吉利德科學(xué)公司，CN201880028988.9