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仿制藥開發(fā)立項(xiàng)中參比制劑的解讀

制藥開發(fā)中參比制劑占據(jù)重要的作用，無論是原料藥、仿制制劑的開發(fā)還是一致性評價(jià)，均離不開對參比制劑的深度解讀。磨刀不誤砍柴工，在立項(xiàng)階段對參比制劑產(chǎn)品進(jìn)行充分調(diào)研，正確把握參比制劑內(nèi)在品質(zhì)，認(rèn)識到風(fēng)險(xiǎn)難點(diǎn)，才能更客觀、更理性地評價(jià)該項(xiàng)目，保證立項(xiàng)后項(xiàng)目研發(fā)的成功率。

 對于參比制劑的研究通常用的流程是：首先要選擇參比制劑，充分深入調(diào)研其各個(gè)方面的資料，弄清楚研究標(biāo)準(zhǔn)和思路，隨后根據(jù)研究需求獲取多批號參比制劑、檢測關(guān)鍵指標(biāo)，全面掌握原研制劑固有屬性。

參比制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的收集（或類似結(jié)構(gòu)化合物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收集），一般的收集路徑：各國藥典（USP/EP/BP/JP）原料藥及制劑專論、EP數(shù)據(jù)庫、專利、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、FDA藥品說明書、原料藥DMF(DMF\EDQM\CEP。

參比制劑說明書可以從官方公布的網(wǎng)站或原研公司與官方書面溝通信息（如與FDA往來信）等方面獲得。拿到說明書后，我們可以從說明書中可以得到許多有利于仿制藥工藝開發(fā)的信息，比如：

01原料藥信息

1.1 化合物的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、

1.2 其他可能獲得信息，包括：體內(nèi)活性物質(zhì)API（前體藥物、堿基、酸根）、參比制劑API的雜質(zhì)譜、溶解度、水合物、粒徑等。

02用法與用量

2.1最大日計(jì)量，以此可以初步確認(rèn)雜質(zhì)譜鑒定閾值；

2.2 初步明確是否需要進(jìn)行與用藥器具相容性研究、是否需進(jìn)行開啟穩(wěn)定性研究、是否需要進(jìn)行配伍穩(wěn)定性研究、其他必要的研究（如混懸液的再分散性研究、有刻痕片劑半片含量均勻度等）

2.3 參比制劑理化性質(zhì)

2.3.1 固體制劑

獲知固體制劑的外觀性狀、規(guī)格或標(biāo)示量、平均片重、內(nèi)容物、容器大小等、刻痕、包衣、外形尺寸（長度、寬度、體積等）、硬度、干燥劑等。

2.3.2液體制劑

主要確認(rèn)其外觀性狀、顏色、裝量、密度、黏度、容器大小等

2.3.3 體內(nèi)藥動力學(xué)參數(shù)

可獲知信息包括體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)、溶出方法、臨床研究中的BE信息和藥物相互作用、代謝途徑等。特別是BCS分類信息，這有助于我們的體外溶出曲線研究，提高BE研究的效率。

2.4. 貯藏條件和有效期

  根據(jù)說明書中提到的貯藏條件和有效期，我們可以推斷出該參比制劑的穩(wěn)定性預(yù)期，從而進(jìn)行影響因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)、有利于加速和長期穩(wěn)定性考察條件及時(shí)間點(diǎn)設(shè)計(jì)，也可以提前確認(rèn)出是否需要特殊留樣設(shè)備和試驗(yàn)設(shè)備，明確生產(chǎn)基地貯藏條件是否符合要求，提前決定是否因該為此項(xiàng)目重新建設(shè)貯藏基地，以免發(fā)生后期評估放棄的悲劇。

2.5. 說明書版本號及執(zhí)行日期  

根據(jù)這 我們可以調(diào)研原研公司對該產(chǎn)品說明書的變化原因。

2.6.執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

2.7.生產(chǎn)企業(yè)信息

 另：參比制劑的購買，對于對比研究時(shí)，首選原研廠家，或美國橙皮書、日本橙皮書公布的廠家，同劑型同規(guī)格不同時(shí)間段生產(chǎn)的（效期內(nèi)前中后）至少需要3批樣品。而對于檢查項(xiàng)限度設(shè)置用時(shí)，至少2個(gè)批次，最好半年內(nèi)到效期的產(chǎn)品。購買的參比制劑在核對無誤后應(yīng)建立臺帳，按規(guī)定保管好，同時(shí)保管好發(fā)票或購買憑證(提供各批次用量，質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究、包材研究、安全性研究等)、拍照留檔，按照用途發(fā)放。