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“出油”在結(jié)晶過(guò)程中是令研究者非常“頭疼”的事情。尤其對(duì)于需要通過(guò)“析晶”拿到固體的過(guò)程，出油常常導(dǎo)致結(jié)晶過(guò)程不可控，幾乎無(wú)法進(jìn)行放大及工業(yè)化的生產(chǎn)。本推文主要從“識(shí)別出油現(xiàn)象”、“結(jié)晶出油的主要原因”、“出油體系的分類及應(yīng)對(duì)策略”方面總結(jié)“出油”過(guò)程。

1 化合物結(jié)晶出油（oiling out）現(xiàn)象

出油也常用“oiling out”表示，指的均一相的溶液體系中，出現(xiàn)“液-液兩相”分相的過(guò)程?，F(xiàn)象類似于“兩種不互溶的溶劑混合”，但結(jié)晶出油兩相的組成更復(fù)雜。如圖1示例，化合物A，在乙醇-水溶劑體系中結(jié)晶出油，液-液兩相的組成差異巨大，二者溶劑組成和化合物組成均不一樣?；衔锔患囊合啵ㄈ鐖D2(b)下層），常稱為“油相”，另一相則稱為“水相”。

判斷出油一般需要借助顯微鏡，如下圖1中（a）圖所示，在顯微鏡下可以明顯觀察到“圓形油滴泡泡”。攪拌情況下，裸眼觀察很難判斷結(jié)晶釜里的“渾濁”是成核析晶還是出油導(dǎo)致的，需要采用靜置觀察法（即停止攪拌靜置油滴聚并后分相觀察）則會(huì)出現(xiàn)如下圖2(b)中液-液分相界面。但對(duì)于出油初期油滴非常小(（如圖2(C)所示）靜置法可能觀察不到液-液分相界面，最便捷的方式可能就是借助顯微鏡了。

2 結(jié)晶出油（oiling out）的分類

從結(jié)晶的角度來(lái)講，出油主要分為兩種類型：“介穩(wěn)區(qū)”出油和“穩(wěn)定區(qū)”出油。劃分的理論依據(jù)是相圖（如圖3示意圖所示）。簡(jiǎn)言之，“介穩(wěn)區(qū)出油”是本該“析出晶體”的狀態(tài)，變成了析出了“油滴”，相圖中出油區(qū)域在“固-液”混存區(qū)域，如圖3b所示，因?yàn)榻榉€(wěn)區(qū)出油與結(jié)晶操作條件相關(guān)，相圖中出油區(qū)域?qū)儆?ldquo;不穩(wěn)態(tài)”，因此在相圖中介穩(wěn)區(qū)出油”常用“虛線”表示。穩(wěn)定區(qū)出油，出油區(qū)域處于液相區(qū)，出油僅與化合物物性質(zhì)和溶劑組成相關(guān)，對(duì)于特定化合物和特定溶劑體系，穩(wěn)定區(qū)出油的“位置”相對(duì)固定，在相圖中常用實(shí)線表示。

圖3  示意圖：穩(wěn)定區(qū)出油和介穩(wěn)區(qū)出油的相同

3 結(jié)晶出油的原因及應(yīng)對(duì)策略

不同的出油類型，對(duì)應(yīng)的出油原因不同，應(yīng)對(duì)策略也不同。

結(jié)晶過(guò)程中的“介穩(wěn)區(qū)”出油的本質(zhì)原因是成核被抑制，固體無(wú)法析出，油滴替代性出現(xiàn)。具體導(dǎo)致介穩(wěn)區(qū)出油的操作條件有：①高過(guò)飽和度；②過(guò)飽度產(chǎn)生的速度過(guò)快；③雜質(zhì)含量較高（早期新藥化合物純化工藝中特別容易出現(xiàn)出油現(xiàn)象）；④結(jié)晶抑制劑的存在（甚至非常少量的結(jié)晶抑制劑）抑制了體系的成核，導(dǎo)致局部過(guò)飽和度過(guò)高；⑤無(wú)晶種（或晶種量少）導(dǎo)致成核困難或者分子結(jié)構(gòu)較大的化合物大分子有序排列形成晶核比較困難；⑥混合不均勻（局部過(guò)飽和度巨大）。對(duì)于介穩(wěn)區(qū)出油的結(jié)晶過(guò)程，主要避免oiling的策略：1，控制過(guò)飽和度；2，加大晶種量。通過(guò)控制結(jié)晶條件，即可避免介穩(wěn)區(qū)出油結(jié)晶。

結(jié)晶過(guò)程中“穩(wěn)定區(qū)”出油又分為兩種情況：（1）低熔點(diǎn)化合物結(jié)晶過(guò)程的熔化出油：該類的油析現(xiàn)象是化合物分子在低于其自身熔點(diǎn)的溫度下熔化導(dǎo)致的，又稱為melting-oiling。這種油析現(xiàn)象的發(fā)生主要是由化合物自身性質(zhì)決定。出油的原因是，低熔點(diǎn)化合物-溶劑分子在相互作用后，進(jìn)一步顯著降低化合物的熔點(diǎn)，化合物分子在低于其自身熔點(diǎn)的溫度下熔化成液態(tài)，出現(xiàn)“溶劑-API熔化液”兩相分相過(guò)程。（2）混合溶劑體系導(dǎo)致的結(jié)晶過(guò)程形成“疏水性-親水性”出油：API或者化合物在其中一種溶劑中易溶，大量的API溶解在良溶劑1中形成“油相”；而在另一種溶劑中難溶，API溶解較少形成“水相”。如水-乙腈本身互溶，但具有強(qiáng)親水性基團(tuán)的化合物在水-乙腈體系中出油。不管哪種情況的“穩(wěn)定區(qū)”出油，本質(zhì)只和物系性質(zhì)相關(guān)，應(yīng)對(duì)出油的策略是：1，最便捷的方式是更換溶劑體系；2，不更換溶劑體系的情況下，在出油區(qū)以外進(jìn)行結(jié)晶工藝設(shè)計(jì)，具體來(lái)講，就是化合物-溶劑的配比在圖3a所示紅色箭頭所示區(qū)域外操作。

大部分情況下出油對(duì)結(jié)晶工藝的影響都是致命的，因?yàn)槌鲇秃笙蚓w轉(zhuǎn)換的過(guò)程，特別難控制，導(dǎo)致晶型、純度、晶習(xí)粒度等理化性質(zhì)不合格，放大也存在巨大問(wèn)題。出油后結(jié)晶過(guò)程可能出現(xiàn)以下幾種情況（定性分析）：

①油滴穩(wěn)定存在，不會(huì)進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)榫w，油滴聚并成大油滴出現(xiàn)明顯分相界面，即無(wú)法得到固體。

②油相轉(zhuǎn)變?yōu)槟z體或無(wú)定型，且大部分情況會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的聚集，導(dǎo)致放料過(guò)濾困難、雜質(zhì)超標(biāo)等問(wèn)題；

③油相（或油相先轉(zhuǎn)變?yōu)槟z體）轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)定型，無(wú)定型緩慢轉(zhuǎn)化為晶體，因?yàn)檗D(zhuǎn)變過(guò)程很慢，過(guò)程中可以監(jiān)測(cè)到無(wú)定型。這個(gè)轉(zhuǎn)變過(guò)程可能會(huì)持續(xù)數(shù)天以至數(shù)月，嚴(yán)重延長(zhǎng)了結(jié)晶工藝操作時(shí)間，增加生產(chǎn)成本；

④油相轉(zhuǎn)變成晶體的速度相對(duì)較快，監(jiān)測(cè)不到無(wú)定型或介穩(wěn)晶型，產(chǎn)品晶型不存在問(wèn)題，但產(chǎn)品的理化性質(zhì)如粒度、晶習(xí)等均是不可控的；

⑤油相轉(zhuǎn)變?yōu)榻榉€(wěn)晶型，介穩(wěn)晶型轉(zhuǎn)變?yōu)楦€(wěn)定晶型，任何一個(gè)過(guò)程轉(zhuǎn)變速度慢的話，易獲得混晶；

雖然全文主要在介紹如何避開(kāi)結(jié)晶過(guò)程中出油的情形。但“結(jié)晶出油”并不一定是“壞的事情”，通過(guò)出油控制化合物在油滴內(nèi)析晶生長(zhǎng)也是制備球晶的一種可行的方法（如圖4 示例）；另外控制結(jié)晶出油也是一種純化除雜的方式：特定雜質(zhì)在“水相”中富集（API較少的液相里面），控制化合物在“油相”中析晶得到的產(chǎn)品則可有效去除特定雜質(zhì)。

本文主要是對(duì)結(jié)晶出油及可能出現(xiàn)情況的梳理，拋磚引玉，愿與同行深入討論，針對(duì)具體的項(xiàng)目，開(kāi)發(fā)出更適合工業(yè)放大生產(chǎn)的結(jié)晶工藝包。

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