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Sivopixant（S-600918），日本鹽野義在研P2X3受體拮抗劑藥物，結(jié)構(gòu)式如下，A=2-pyridyl

S-600918的合成策略和中間體信息有助于S217622合成路線的研究。

其合成路線策略如下：

拼接順序一

化合物40和叔丁基異氰酸酯、DBU先完成第一階段反應(yīng)，然后加入CDI一鍋法制備化合物41。

先進(jìn)行芐基溴的烷基化引入芐基片段再三氟乙酸脫保護得到42

酰亞胺和羥基酸酯進(jìn)行mitsunobu反應(yīng)引入另一個片段43

最后在醋酸，叔丁醇條件下，進(jìn)行苯胺的SNAr反應(yīng)得到目標(biāo)物酯

氫氧化鋰水解酯可得目標(biāo)物

拼接順序二

化合物42，在醋酸，叔丁醇條件下，先進(jìn)行苯胺的SNAr反應(yīng)得到化合物45

和溴代酯，在叔丁醇鉀條件下進(jìn)行烷基化得到化合物46

最后氫氧化鋰水解酯

拼接順序三

酯基硫異氰酸酯47和對氯芐胺反應(yīng)后，甲醇鈉/甲醇低溫條件進(jìn)行碘甲烷的甲基化得到化合物48

3-異氰?；嵋阴ィ?，DMF, 室溫關(guān)環(huán)43e

再進(jìn)行SNAr反應(yīng)和水解反應(yīng)得到化合物4

根據(jù)以上文獻(xiàn)信息分析S-600918合成路線

文獻(xiàn)中S-600918合成路線如下

如果采用S-600918中，化合物47為原料，先引入吲唑環(huán)片段，也許可以解決文獻(xiàn)中最后引入吲唑環(huán)低收率問題，但是帶著相對龐大的吲唑環(huán)基團，走起來會很笨重，一旦后面收率受限，很難獲得的吲唑環(huán)片段，會增加成本壓力。

基于以上分析，推測化合物41（也就是化合物9）是合成S217622的起始原料，其合成原料是叔丁基異氰酸酯和S-乙基異硫脲氫溴酸鹽，以及CDI。

拼接順序，推測和文獻(xiàn)一樣，先接三氟芐基片段，再接甲基三氮唑片段，最后接吲唑胺片段。