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起始物料的選擇及質(zhì)量控制是原料藥開發(fā)的重要組成部分。近20年來，在原料藥注冊技術(shù)要求中，這一話題一直廣受關(guān)注。隨著ICHQ11指導(dǎo)原則的出臺，ICH地區(qū)對起始物料選擇的基本原則及質(zhì)量控制要求達成共識。相比較而言，我國對此問題的認(rèn)識也在逐步深入。

在原料藥相關(guān)指南中，“起始物料（starting material）”和“原料藥起始物料（API starting material）”是兩個常見的術(shù)語，前者是注冊申報資料中原料藥生產(chǎn)工藝描述的起點標(biāo)志，后者則是對原料藥生產(chǎn)工藝實施GMP的起點標(biāo)志，但對于化學(xué)合成的原料藥而言，二者是一致的。

ICHQ7對“起始物料”的定義包含了以下要素：①是用于生產(chǎn)某種原料藥并成為該原料藥結(jié)構(gòu)重要組成部分的原材料、中間體，或者其他原料藥。②可以是商業(yè)來源的物料，通過合同或商業(yè)協(xié)議購自一家或多家供應(yīng)商，也可以由申請人自行生產(chǎn)。③通常具有明確的物理、化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)。

1.1起始物料的重要性

起始物料中所含雜質(zhì)以及這些雜質(zhì)在后續(xù)反應(yīng)中的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物可能帶入到原料藥中，同時起始物料的某些質(zhì)量屬性也可能對后續(xù)反應(yīng)產(chǎn)生影響。例如，起始物料中的含水量對無水反應(yīng)的影響。更為重要的是，對一個藥品的監(jiān)管通常從起始物料開始。在原料藥注冊申報資料中，生產(chǎn)工藝的詳細(xì)描述是從起始物料開始；在原料藥商業(yè)生產(chǎn)時，GMP要求的實施也是以起始物料引入反應(yīng)進程為起點；另外，起始物料還是變更管理的重要節(jié)點，一般而言，監(jiān)管機構(gòu)關(guān)注于起始物料之后的變更，包括起始物料來源及質(zhì)量控制要求的變更。

 1.2國外對起始物料的基本要求

FDA

FDA關(guān)于化學(xué)合成原料藥起始物料選擇的主要原則概括如下：①起始物料是原料藥結(jié)構(gòu)的重要組成部分。②起始物料可以從商業(yè)渠道獲得。若擬用作起始物料的化學(xué)物質(zhì)已在其他非藥品領(lǐng)域作為商品銷售廣泛使用，則無需論證該化學(xué)物質(zhì)作為起始物料的合理性；否則，需論證該物料選擇的合理性。③起始物料的名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)和物理特征與性質(zhì)，以及雜質(zhì)譜在文獻中有詳細(xì)的說明。一般而言，起始物料中所含雜質(zhì)以及這些雜質(zhì)在后續(xù)工藝中生成的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物在原料藥中的含量不大于0.10%。④起始物料與原料藥之間應(yīng)有多個合成步驟，F(xiàn)DA把合成路線中最臨近原料藥的化合物定義為最后中間體，并規(guī)定，由最后中間體生成原料藥的反應(yīng)必須涉及共價鍵的形成或斷裂，且不能是簡單的成酯反應(yīng)，也不能是成鹽、重結(jié)晶或拆分等。FDA還要求，如擬縮短所批準(zhǔn)的合成路線，從起始物料到原料藥之間至少應(yīng)有兩個合成步驟。⑤起始物料的結(jié)構(gòu)不能過于復(fù)雜，采用常用技術(shù)應(yīng)能區(qū)分?jǐn)M用作起始物料的化學(xué)物質(zhì)與其潛在的異構(gòu)體和類似物。

FDA要求，申報資料中應(yīng)列出所有的起始物料，提供生產(chǎn)商的名稱、聯(lián)系方式以及生產(chǎn)地址等信息；提供各起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法和檢驗報告，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中需要包括鑒別、含量和各雜質(zhì)的控制等；提供外購起始物料的詳細(xì)合成路線（應(yīng)包含過程控制、分離的中間體、所用試劑/溶劑等信息）或由起始物料供應(yīng)商遞交相關(guān)文件；起始物料供應(yīng)商的變更或者生產(chǎn)工藝的變化應(yīng)告知FDA，并提供相應(yīng)的支持性資料。

歐盟

歐盟關(guān)于化學(xué)合成原料藥起始物料選擇的主要原則概括如下：

起始物料作為一個重要結(jié)構(gòu)片段被引入到原料藥結(jié)構(gòu)中，但其結(jié)構(gòu)通常不應(yīng)該與原料藥很接近，包括相對大小和復(fù)雜性（取決于從起始物料到原料藥之間的反應(yīng)步驟數(shù)）。

起始物料的特性應(yīng)得到充分鑒定。

從起始物料到原料藥之間應(yīng)有多個涉及共價鍵形成或者斷裂的合成步驟。

詳盡的原料藥工藝描述應(yīng)涵蓋所有對安全性和/或有效性產(chǎn)生關(guān)鍵影響的合成步驟，例如，遺傳毒性物質(zhì)使用或生成的步驟、影響原料藥整體立體化學(xué)的步驟等。

在申報資料中，應(yīng)明確起始物料生產(chǎn)商的名稱和地址，并提供包括雜質(zhì)譜在內(nèi)的完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；為幫助對起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評價，還應(yīng)當(dāng)提供起始物料的生產(chǎn)信息，包括涵蓋足夠多合成步驟的工藝流程圖，明確工藝中使用的溶劑、試劑和催化劑；另外，需要對起始物料選擇的合理性進行說明，商業(yè)可獲得不是選擇起始物料的充分理由。

ICH

ICH在協(xié)調(diào)各成員國和地區(qū)要求的基礎(chǔ)上，基于科學(xué)和風(fēng)險考慮提出了化學(xué)合成原料藥起始物料選擇的6條基本原則，主要內(nèi)容概括如下：

通常，發(fā)生在原料藥生產(chǎn)工藝前端的物料屬性或操作條件的改變，對原料藥質(zhì)量的潛在影響相對較小。原料藥生產(chǎn)步驟的長短與風(fēng)險之間的關(guān)系需要考慮原料藥的物理性質(zhì)以及雜質(zhì)的形成、轉(zhuǎn)化及清除。其中，原料藥的物理性質(zhì)取決于生產(chǎn)工藝末端的最后結(jié)晶步驟以及后續(xù)的粉碎、微粉化等處理；一般情況下，對分離中間體的洗滌、結(jié)晶等純化操作有利于去除雜質(zhì)，在工藝前端引入或產(chǎn)生的雜質(zhì)比在后期生成的雜質(zhì)有更多的機會通過純化操作去除，因此被帶入到原料藥中的量會更少。

監(jiān)管機構(gòu)要對原料藥以及原料藥生產(chǎn)工藝是否得到充分控制進行評價，包括是否對雜質(zhì)進行了適當(dāng)?shù)目刂啤榱藵M足評價需要，申報資料中需要包含充分的原料藥生產(chǎn)工藝描述，以幫助監(jiān)管機構(gòu)理解雜質(zhì)在工藝中是如何產(chǎn)生的，工藝改變?nèi)绾斡绊戨s質(zhì)的形成、轉(zhuǎn)化和清除，以及為什么說擬定的控制策略適用于原料藥生產(chǎn)工藝。工藝描述一般需要包括多個化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟，也就是C-X鍵或C-C鍵形成或斷裂的步驟。

申報工藝通常應(yīng)當(dāng)包含影響原料藥雜質(zhì)譜的生產(chǎn)步驟。

收斂型原料藥合成路線的每一個分支均始于一個或多個起始物料。針對每一個分支，從起始物料第一次使用開始就要遵循GMP的要求。在GMP條件下開展生產(chǎn)，并結(jié)合適當(dāng)?shù)目刂撇呗苑侥鼙ＷC原料藥的質(zhì)量。

起始物料應(yīng)當(dāng)是有明確化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)的物質(zhì)。未分離的中間體通常不適宜作為起始物料。

起始物料應(yīng)當(dāng)是原料藥的“重要結(jié)構(gòu)片段”。強調(diào)“重要結(jié)構(gòu)片段”是為了把起始物料與試劑、溶劑以及其他原材料區(qū)分開來。用來制備鹽，酯或其他簡單衍生物的常用化學(xué)品通常視為試劑。

ICHQ11指導(dǎo)原則指出，在選擇起始物料時應(yīng)通盤考慮所有基本原則，不能單獨使用其中一條原則。另外，申報資料中要明確所有擬定的起始物料并提供其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，要基于選擇原則對每個起始物料選擇的合理性進行說明，并提供以下信息：①分析方法對起始物料中所含雜質(zhì)的檢測能力。②起始物料所含雜質(zhì)以及這些雜質(zhì)的衍生物在后續(xù)工藝步驟中的轉(zhuǎn)化及清除情況。③擬定的各起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在整體控制策略中的作用。Q11也指出，除了擬作為起始物料使用外，已經(jīng)在已有的非藥品市場作為商品銷售的化學(xué)物質(zhì)通常視為有商業(yè)來源的化學(xué)物質(zhì)，此類物質(zhì)作為起始物料不需要進行論證。

1.3國內(nèi)對起始物料的基本要求

我國于2005年首次提出起始物料（我國指導(dǎo)原則中稱為“起始原料”）的基本要求：起始物料應(yīng)質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗報告，必要時應(yīng)根據(jù)制備工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。對由起始物料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，必要時應(yīng)進行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法；對具有手性的起始物料，應(yīng)制訂作為雜質(zhì)的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度，同時應(yīng)對該起始物料在制備過程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。

由于上述要求不夠具體，對研發(fā)和審評的指導(dǎo)作用有限，各類問題逐漸顯現(xiàn)。例如，基于中間體有商業(yè)供應(yīng)而縮短工藝路線的申請越來越多，一些申請甚至采用化工來源的原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用化工來源的游離酸/堿經(jīng)一步成鹽制備原料藥，申報的原料藥生產(chǎn)工藝中未包含化學(xué)反應(yīng)或僅包含一步成鹽反應(yīng)，無法保證原料藥生產(chǎn)工藝及原料藥質(zhì)量得到有效控制。為了遏制這種現(xiàn)象，我國在2008年發(fā)布的《化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》中，對采用市售原料藥粗品、游離酸/堿一步成鹽制備原料藥的，要求提供充分、詳細(xì)的粗品或游離酸/堿生產(chǎn)工藝和過程控制資料。

2012年，藥品審評中心發(fā)布“化藥共性問題解答-藥學(xué)”，對起始物料的選擇原則及質(zhì)量控制要求進行了補充說明：①起始物料應(yīng)是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組成片段。②原料藥生產(chǎn)廠應(yīng)對起始物料的雜質(zhì)（包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì)）有全面而準(zhǔn)確的了解，在此基礎(chǔ)上采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ㄟM行控制，并根據(jù)各雜質(zhì)對后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制訂合理的限度要求。③起始物料應(yīng)有穩(wěn)定的、能滿足原料藥大規(guī)模生產(chǎn)的商業(yè)化來源。④起始物料供應(yīng)商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并與原料藥生產(chǎn)廠有良好的溝通與協(xié)作關(guān)系，保證能始終按照統(tǒng)一的要求生產(chǎn)符合要求的起始物料，如其工藝或過程控制有變化，應(yīng)及時告知原料藥生產(chǎn)廠，以便及時進行必要的變更研究與申報。另外，原料藥生產(chǎn)廠需要對起始物料供應(yīng)商進行嚴(yán)格的供應(yīng)商審計。

2015年CDE發(fā)布的《化學(xué)仿制原料藥CTD格式申報資料撰寫要求》中對起始物料也作出最新規(guī)定：

對于外購的起始原料，如離終產(chǎn)品僅三步化學(xué)反應(yīng)以內(nèi)，為避免對原料藥的質(zhì)量引入不可控因素，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求提供其制備工藝資料，并對雜質(zhì)進行全面的分析和控制，明確可能對后續(xù)反應(yīng)影響的雜質(zhì)或可能引入終產(chǎn)品的雜質(zhì)（如，無機雜質(zhì)、有機雜質(zhì)、有機溶劑等），在此基礎(chǔ)上采用適當(dāng)?shù)模ū匾獣r經(jīng)規(guī)范驗證的）分析方法進行控制，并根據(jù)各雜質(zhì)對后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制訂合理的限度要求。應(yīng)提供生產(chǎn)商出具的制備工藝、內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)檢報告，詳細(xì)提供原料藥廠制訂的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)以及內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（尤其是雜質(zhì)限度與含量）的制定依據(jù)。

綜上所述，由于藥品是一類特殊商品，其質(zhì)量能否過關(guān)，深刻影響著普通大眾的健康問題。重視起始物料的選擇及質(zhì)量控制，從源頭把控，不失為保證藥品質(zhì)量的一項上策之選。