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注射劑包裝系統(tǒng)無質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是注射劑產(chǎn)品質(zhì)量以及安全性合格的重要前提，那么這部分研究思路是怎樣的，如何撰寫申報(bào)資料以達(dá)到CDE審評(píng)要求呢？本文將對(duì)包裝系統(tǒng)研究思路以及資料撰寫思路進(jìn)行討論。包裝系統(tǒng)研究主要有包裝系統(tǒng)基本信息獲取、包裝系統(tǒng)的選擇及匹配性、包材性能的對(duì)比以及包材相容性四個(gè)部分組成，由于篇幅有限本文主要介紹前三部分內(nèi)容。

一、包裝系統(tǒng)基本信息

撰寫要點(diǎn)：最好用表格形式將所使用的包裝容器及配件基本信息一一羅列，基本信息主要包括所用配件及包裝系統(tǒng)的材質(zhì)、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、CDE包材登記情況及登記號(hào)等。除這些基本信息需要提供外，還需要提供包材的廠家資質(zhì)，主要包括：包材授權(quán)廠家使用書、CDE登記截圖、供貨協(xié)議、審計(jì)報(bào)告、發(fā)票、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告等。如下表：

二、包裝系統(tǒng)的選擇及匹配性

撰寫要點(diǎn)：

1.需結(jié)合穩(wěn)定性研究進(jìn)行不同包材來源質(zhì)量確認(rèn)，說明包裝系統(tǒng)的質(zhì)量及部件是否匹配；

2.如果是創(chuàng)新藥可免去參比制劑包材對(duì)比研究，若為仿制藥，則需說明參比制劑使用的內(nèi)包材，以及本產(chǎn)品的內(nèi)包材是否與參比制劑保持一致：①若包材尺寸與參比不一致（如西林瓶規(guī)格及膠塞規(guī)格不一致），應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品質(zhì)量以及臨床用法證明其使用的合理性；②若包材材質(zhì)與參比不一致，應(yīng)提供充分的研究依據(jù)以及文獻(xiàn)依據(jù)證明包材選擇的合理性，主要包括以下幾個(gè)方面：

1）與參比制劑全面的質(zhì)量研究對(duì)比包括穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)質(zhì)量的一致性；

2）全面的包材相容性研究資料的提供；

3）包材的質(zhì)量及性能與參比制劑質(zhì)量是否等同；

4）可查詢歐美日同類產(chǎn)品（參比及仿制藥）包材是否具有一致性等。

舉例如下：

1.    玻瓶來源篩選

根據(jù)《USP<1660>玻璃內(nèi)表面耐受評(píng)估指南》及《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相溶性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，選擇廠家1、廠家2的5ml中硼硅玻璃管制瓶進(jìn)行加速脫片考察，并對(duì)玻璃碎片（瓶身及瓶底）進(jìn)行掃描電鏡觀察藥液是否對(duì)玻瓶有腐蝕作用，篩選質(zhì)量合格的玻瓶廠家。結(jié)果如下：

結(jié)果顯示：XX廠家中硼硅玻璃管制瓶元素雜質(zhì)水平與參比制劑相當(dāng)或優(yōu)于參比制劑，電鏡掃描結(jié)果顯示，藥液對(duì)玻瓶碎片無腐蝕性。綜上：選擇XX廠家中硼硅玻璃管制瓶作為自研內(nèi)包材。

2.    膠塞來源篩選

配制一批藥液，選擇不同廠家生產(chǎn)的不同種類的注射液用膠塞作為包裝密封件，所有批次樣品選擇相同廠家的鋁塑蓋軋蓋，121℃12min滅菌后樣品于高溫（60℃）、光照（4500±500LX），加速（40℃75RH%）條件下倒放一個(gè)月，結(jié)合膠塞穿刺落屑考察膠塞對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。結(jié)果如下：

備注：表格僅供參考，實(shí)際表格樣式根據(jù)讀者實(shí)際情況進(jìn)行設(shè)置

結(jié)果顯示：XX廠家注射用聚乙烯-四氟乙烯共聚物膜氯化丁基橡膠塞質(zhì)量等同于參比制劑。綜上：選擇XX廠家注射用聚乙烯-四氟乙烯共聚物膜氯化丁基橡膠塞。

3.    包裝系統(tǒng)匹配性考察

3.1 玻瓶與膠塞匹配性分析考察

我公司選用的XX廠家XX廠家中硼硅玻璃管制瓶，規(guī)格5mL，選擇與瓶口內(nèi)徑11.6mm±0.2mmx相匹配的XX廠家注射用聚乙烯-四氟乙烯共聚物膜氯化丁基橡膠塞，內(nèi)柱為13.25±0.12mm。結(jié)果見下表：

3.2 鋁塑組合蓋與玻瓶、膠塞的匹配性分析

軋蓋密封性驗(yàn)證及產(chǎn)品密封性驗(yàn)證研究?jī)?nèi)容應(yīng)在產(chǎn)品工藝驗(yàn)證時(shí)做，采用培養(yǎng)基模擬罐裝并對(duì)培養(yǎng)基進(jìn)行無菌檢查（穩(wěn)定性放樣定點(diǎn)取樣檢測(cè)）。

密封性研究驗(yàn)證結(jié)果表明：該包裝系統(tǒng)密封性符合生產(chǎn)工藝要求，產(chǎn)品質(zhì)量得到充分保證。

三、包材質(zhì)量與性能對(duì)比研究

撰寫要點(diǎn)：參考YBB00252003-2015（玻璃顆粒在121℃耐水性測(cè)試及分級(jí)）、YBB00242003-2015（121℃內(nèi)表面耐水性測(cè)試法和分級(jí)）標(biāo)準(zhǔn)，再結(jié)合產(chǎn)品穩(wěn)定性考察進(jìn)行包材性能對(duì)比研究，說明產(chǎn)品質(zhì)量滿足要求。若產(chǎn)品使用的是軟塑包裝（半通透性），該部分應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注包材阻水性、阻氧性、遮光性能等方面；若為玻瓶包裝，重點(diǎn)關(guān)注玻瓶?jī)?nèi)表面耐水性、遮光性、121℃顆粒耐水性等包材性能。

結(jié)果顯示：自研使用的中硼硅玻璃管制瓶質(zhì)量與參比制劑玻瓶均滿足指標(biāo)要求：耐熱沖擊符合規(guī)定，內(nèi)表面耐水性達(dá)到HC1級(jí)，121℃顆粒耐水性達(dá)到1級(jí)要求，結(jié)合穩(wěn)定性數(shù)據(jù)結(jié)果，自研包材質(zhì)量與參比制劑等同，自研包材能滿足產(chǎn)品質(zhì)量要求。