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藥物輔料是藥物的重要組成部分，對藥物生產(chǎn)、儲存和功效的實現(xiàn)有重要作用。在藥物開發(fā)過程中，相對于原料藥的全面處方前研究，制劑開發(fā)者對輔料的相關(guān)信息的關(guān)注度卻低很多。對于確定的處方而言，輔料的種類和型號往往是確定的。對于同一型號的輔料而言，不同廠家的產(chǎn)品因為生產(chǎn)條件的不同而存在不同；相同廠家的同一輔料可能存在批間差異，甚至同一批次的輔料內(nèi)也可能存在不同。這種輔料批次之間的差異可能對藥品的生產(chǎn)、儲存和使用造成重要影響，在制劑開發(fā)過程中需要予以關(guān)注。

1、輔料變異性的種類和來源

輔料作為一種功能材料，可以從材料最為本質(zhì)的原理進行理解——即“結(jié)構(gòu)決定性能”。從微觀的化學結(jié)構(gòu)，到微納米尺度的結(jié)晶和非晶結(jié)構(gòu)，再到宏觀的微孔結(jié)構(gòu)，粒子結(jié)構(gòu)等，結(jié)構(gòu)的各個方面的均可能造成輔料性能的差異，進而影響其在制藥過程中的表現(xiàn)。理解特定輔料關(guān)鍵結(jié)構(gòu)、生產(chǎn)過程等，有利于了解輔料的功能及其性能變化對制藥過程的影響。

與原料藥生產(chǎn)的批間差異一樣，輔料批次之間的變異也難以避免，往往貫穿了輔料的整個生命周期。從生產(chǎn)開始，由于物料來源的不同，起始原料的差異可能導(dǎo)致最終的物料不同，尤其對于以天然產(chǎn)品為起始物料的高分子輔料，例如最為常見的淀粉，便存在以不同起始原料為區(qū)分的型號，玉米淀粉、土豆淀粉等；生產(chǎn)過程的控制，會對輔料的化學結(jié)構(gòu)和物理結(jié)構(gòu)均產(chǎn)生重要影響，不同廠家的輔料可能生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備不同，雖然區(qū)分關(guān)鍵型號的物料屬性能夠做到一致，但其他性質(zhì)可能不一致，例如不同型號的微晶纖維素的區(qū)分因素是粒徑，型號相同的微晶纖維素在顆粒表面的微孔結(jié)構(gòu)方面也可能不同；與藥物質(zhì)量屬性一樣，非同一批次生產(chǎn)、甚至同一批次的生產(chǎn)的輔料，因為工藝控制條件的波動，輔料的性質(zhì)可能存在差異，因此輔料的很多質(zhì)量指標必須是一個范圍而非定值；最后的在輔料的使用階段，運輸、儲存以及分裝過程都會影響輔料的某些性能，造成輔料性能的差異。

2、輔料變異應(yīng)對

雖然，輔料的變異性是必然的，但基于輔料理化性質(zhì)、生產(chǎn)工藝，輔料變異的內(nèi)容往往是可以預(yù)見的。一方面基礎(chǔ)理論方面可以為輔料變異性提供方向性指示，另一方面輔料的長期使用也逐漸累積了較多的實踐經(jīng)驗。理解這些輔料性能的變化是否會對藥物的產(chǎn)生影響，產(chǎn)生什么影響，是藥物開發(fā)過程中的重要內(nèi)容。在試驗的基礎(chǔ)上，結(jié)合已有的理論和經(jīng)驗，選擇合適的輔料，明確控制輔料的關(guān)鍵物料屬性，才能實現(xiàn)處方和工藝的穩(wěn)健性，避免在藥物開發(fā)后期出現(xiàn)意外亦或在出現(xiàn)意外時提出合適的解決手段。

（1）處方工藝設(shè)計的輔料選擇

處方組成，即輔料的選擇，一方面取決于化合物的性質(zhì)，也取決于工藝的選擇，而這兩者也是相互制約。

穩(wěn)定性考慮往往是輔料選擇的首要考慮因素，因為穩(wěn)定性是藥物的必然要求卻也是最為耗時的研究。從原料藥的化學結(jié)構(gòu)以及原料藥的影響因素考察分析，很容易確定其不穩(wěn)定因素，從而避免使用容易發(fā)生化學反應(yīng)的輔料。一個典型的例子是美拉德反應(yīng)，帶有伯氨基的化合物應(yīng)對盡量避免選用乳糖作為輔料。特別值得注意的是，除了從輔料本身的化學結(jié)構(gòu)分析之外，還應(yīng)當注意輔料生產(chǎn)、儲存過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，這些都可能是藥物雜質(zhì)增長的來源，例如聚乙二醇類的輔料在儲存過程中容易出現(xiàn)過氧化物增長，對易被氧化的化合物需要特別注意。另外，輔料的微環(huán)境也是選擇輔料的重要依據(jù)，活性水含量，pH等。從穩(wěn)定性方面考慮輔料的選擇，需要特別注意穩(wěn)定性的根源，是否可以良好控制，在此基礎(chǔ)上平衡其他因素（諸如成本、可及性、工藝等）進行選擇。

工藝路線也是輔料選擇的重要因素，不同的工藝路線往往有特定的輔料需求。顯然，不同的原料藥性質(zhì)和不同的工藝路線對輔料變異性的耐受程度是不同的。總體上看，工藝越簡單，對輔料的依賴性越高；同樣地，制劑工藝越復(fù)雜，所需添加的發(fā)揮不同功能的輔料也越多，對物料變異性的耐受程度也越高。雖然采用復(fù)雜的處方和工藝有利于應(yīng)當輔料的變異性，但也存在較多的問題，例如成本增加。

原料藥本身的性質(zhì)也會影響輔料的選擇，一般而言，處方中采用更多輔料對提高處方工藝對原料批間差異和變更的耐受性。因此，對于工藝已經(jīng)完全成熟，批間性質(zhì)差異很小的原料而言，更容易實現(xiàn)簡單的處方和工藝，諸如對于成熟上市藥品的仿制藥開發(fā)而言，采用更為簡單的處方和工藝更能實現(xiàn)成本的優(yōu)化。而對于原料藥性質(zhì)不斷演進的創(chuàng)新藥而言，為了避免后續(xù)處方工藝的變化的重大挑戰(zhàn)，在開發(fā)初始階段基于風險分析即采用更為復(fù)雜的處方和工藝，以及更為優(yōu)質(zhì)的輔料是非常必要的，畢竟對于新藥而言，任何提前上市的時間都意味著回報。

除去上述技術(shù)相關(guān)的因素之外，選擇的輔料的種類和類型還應(yīng)當考慮其他商業(yè)化影響因素。事實上，一個穩(wěn)定來源的物料供應(yīng)途徑其實遠比上述技術(shù)相關(guān)的因素更為重要。藥物開發(fā)最終是為了生產(chǎn)產(chǎn)品，推向市場，獲取收入。作為生產(chǎn)過程嚴格監(jiān)管的行業(yè)，制劑中任何更換物料的行為是需要付出代價的。

事實上，早期的處方設(shè)計和數(shù)據(jù)獲取的對處方考慮，無論是針對輔料選擇還是處于輔料變異性考慮，其基本原則是一致的。在藥物處方和工藝設(shè)計階段，即以產(chǎn)品為中心，容納輔料的變異性，是避免后續(xù)問題的最佳方式。需要始終牢記的一點是，制劑開發(fā)早期所做的任何決定都對后續(xù)開發(fā)的進程路徑有重要影響，需要全盤考慮所有因素，給未來的開發(fā)道路留足寬度。

（2）開發(fā)早期的數(shù)據(jù)積累

在制劑開發(fā)早期，一項與輔料選擇密切相關(guān)的試驗是原輔料相容性。這項試驗?zāi)軌蛱峁┰纤幒洼o料相關(guān)作用的最為直接的數(shù)據(jù)。一個傳統(tǒng)的原輔料相容性試驗方式，是采用粉末混合進行穩(wěn)定性考察，一般而言，化學穩(wěn)定性是最為關(guān)心的結(jié)果。但是單純的二元混合粉末提供的信息是有限的。小處方、壓片考察等往往能夠提供更多有用信息，可以在實踐中考慮。

在處方開發(fā)過程中，有意識地收集輔料相關(guān)性質(zhì)是非常必要的，尤其是關(guān)鍵批次的數(shù)據(jù)累積。但是一個現(xiàn)實問題是輔料的性質(zhì)非常多，需要確定收集哪些物料性質(zhì)才能夠為后續(xù)開發(fā)提供足夠的支撐?；诮┠昱d起的“質(zhì)量源于設(shè)計”的藥物開發(fā)理念，對于輔料而言，則衍生出輔料功能相關(guān)的物料屬性，即為實現(xiàn)輔料預(yù)定的功能所需的物料屬性。在漫長的輔料使用歷史中，產(chǎn)業(yè)界已經(jīng)掌握了不同功能的輔料的一些關(guān)鍵熟悉。圖1總結(jié)了與不同工藝性質(zhì)相關(guān)的輔料屬性。中國藥典2020版中對于輔料也出臺了《藥用輔料功能性相關(guān)指標指導(dǎo)原則》，為不同輔料需要關(guān)注的指標提供了指導(dǎo)。USP<1059>也提供相關(guān)信息，可供參考。

一般而言，輔料的檢驗標準報告書中便收錄了主要的關(guān)鍵質(zhì)量指標，例如填充劑一般會收錄粒徑信息、助流劑膠態(tài)二氧化硅會檢測比表面積，有意識地收集這些材料是藥物開發(fā)的必然要求。但需要注意的是同一物料熟悉在檢測報告書中的報告結(jié)果的方式、檢測方法可能不同，例如對于粒徑，可能采用激光粒度儀測定DV（50），也可采用篩分法測定目數(shù)。此外，有些物料屬性可能隨儲存條件發(fā)生變化，最為常見的便是水分。因此除去生產(chǎn)廠家的檢驗報告，在統(tǒng)一檢測方法下，在輔料使用前自行收集相關(guān)質(zhì)量數(shù)據(jù)，在某些研究過程中也是必要的。

圖1. 不同工藝性質(zhì)相關(guān)的輔料屬性

通過風險分析，如果確定某些物料屬性可能對產(chǎn)品或工藝有較大影響，收集每個重要批次的輔料相關(guān)數(shù)據(jù)對后續(xù)可能出現(xiàn)的問題是非常有幫助的。在開發(fā)過程中樣品生產(chǎn)，采用多批次輔料進行樣品試制有利于數(shù)據(jù)的收集，進而了解輔料變異性的影響。基于多批次的生產(chǎn)數(shù)據(jù)，采用一定的統(tǒng)計分析手段，例如主因素分析等，我們便能夠了解調(diào)節(jié)制劑性能的關(guān)鍵物料屬性。事實上，在確定輔料的關(guān)鍵物料屬性后，采用一些挑戰(zhàn)性試驗?zāi)軌蜻M一步驗證輔料的變異性。

（3）開發(fā)后期的問題解決

即使經(jīng)過漫長的開發(fā)過程，制劑的處方工藝在開發(fā)后期出現(xiàn)輔料相關(guān)的問題仍然是屢見不鮮。一般而言，更換輔料的代價一般都不小，需要額外的研究證明輔料的更換對制劑的質(zhì)量，工藝過程無影響。在可能的情況下，在開發(fā)后期，選擇合適的手段也能夠解決輔料變異性帶來的問題。

由輔料造成的工藝問題，可以通過控制工藝條件來解決。例如，某些光敏感的藥物，輔料中的金屬離子水平升高，其光敏性增加，生產(chǎn)過程中的雜質(zhì)可能增長至不能被接受的水平，對光進行控制，是解決該問題的直接手段。對于儲存過程中的問題，一般解決手段都是從儲存條件入手?？梢赃x擇改變儲存條件，例如注射劑而言，有多種儲存溫度可以選擇。也采用更為嚴苛的包裝，例如對于水敏感藥物，輔料中水分變異可能影響穩(wěn)定性結(jié)果，可在包裝中添加干燥劑；對于氧敏感藥物，易氧化輔料產(chǎn)生過氧化物可能影響雜質(zhì)水平，可在保證中添加抗氧劑。

最后一個解決輔料的變異性的手段，便是為輔料建立特定的質(zhì)量標準。對于原料藥生產(chǎn)而言，為起始物料建立合理的質(zhì)量標準是非常常見的操作，但對于制劑而言，這可能面臨較大的挑戰(zhàn)。確定與制劑生產(chǎn)或制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵輔料因素是難點之一。一般而言，對原料、輔料和工藝的整體理解、相關(guān)的生產(chǎn)經(jīng)驗可能對確定關(guān)鍵因素有一定幫助；采用主因素分析方法也可能較好地確定方向。從合理的機理出發(fā)分析，再結(jié)合試驗驗證確定關(guān)鍵物料屬性更為成功。

確定了關(guān)鍵屬性，便能通過實驗確定輔料的標準。采用邊緣限度的輔料進行實驗考察，考察工藝可行性或產(chǎn)品質(zhì)量。邊緣性質(zhì)的輔料或許可以考慮不同型號的輔料（不同粒徑、不同粘度等），近效期/過效期物料（雜質(zhì)水平不同等），額外處理物料（不同水分的輔料等）。需要注意的是，這些單因素考察設(shè)計往往沒能考慮不同因素的交互影響。只有在深入理解各種輔料因素如何處方工藝的基礎(chǔ)上，單因素考察才能獲得更好的結(jié)果。控制輔料的質(zhì)量往往是最后的解決手段，特殊的定制輔料往往意味著來源的限制和更高的價格。

3、總結(jié)

輔料的變異性是制劑開發(fā)過程中的常見問題，也是難以避免的問題。熟悉各類輔料與功能相關(guān)的物料屬性，了解輔料的變異性，在處方工藝設(shè)計之處即考慮輔料變異性的影響，是避免輔料變異性風險的最佳方式。在制劑開發(fā)過程中，基于風險分析，有意識地收集輔料屬性，探索輔料屬性的邊界有利于提前規(guī)避問題，提高處方和工藝的穩(wěn)定性。如果出現(xiàn)與輔料變異性相關(guān)的問題，可以通過工藝條件的控制，儲存條件調(diào)整和對輔料進行質(zhì)量控制等手段解決相關(guān)問題。