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導(dǎo)讀

 

輕醫(yī)美系列，將全面分析輕醫(yī)美的各類重點(diǎn)項(xiàng)目技術(shù)、市場(chǎng)概況、國內(nèi)外代表廠家以及未來趨勢(shì)等。本篇盤點(diǎn)各類再生類注射劑，包括童顏針、少女針、微晶瓷CaHA在內(nèi)的產(chǎn)品。并且從功效、制備工藝代表廠家方面，深入分析各類產(chǎn)品的市場(chǎng)現(xiàn)狀和趨勢(shì)。

 

 

▍再生類注射劑

 

皮膚衰老的原因

 

膠原蛋白和彈性蛋白是人皮膚真皮層和一些皮下組織的重要組成成分，是年輕的皮膚保持緊繃光滑的基礎(chǔ)。膠原蛋白和彈性蛋白的含量隨著年齡增長(zhǎng)而逐年遞減，不僅降低了真皮層的厚度和彈性，引起皺紋的出現(xiàn)，還會(huì)弱化皮下淺表肌肉筋膜( SMAS) 的功能，加劇皮膚的松弛。SMAS是皮下連續(xù)的彈性纖維網(wǎng)絡(luò)，主要由膠原蛋白和彈性蛋白構(gòu)成，介導(dǎo)了面部皮膚和表情肌之間的關(guān)系[1]。

目前市面上應(yīng)用較廣的玻尿酸、膠原蛋白是只具有物理填充作用，新一代的皮下填充劑如聚左旋乳酸(Sculptra®) 具有生物刺激作用，注射后首先被巨噬細(xì)胞、巨細(xì)胞等淋巴細(xì)胞包裹，在幾個(gè)月內(nèi)引起輕微的炎性反應(yīng)，刺激人體產(chǎn)生新的膠原蛋白和其他結(jié)締組織膠原，而聚左旋乳酸被逐漸降解為乳酸，最終被人體代謝為二氧化碳和水[2]。

市面上的主要產(chǎn)品有童顏針，少女針，嬰兒針。2021年以前，中國合規(guī)再生類注射醫(yī)美市場(chǎng)處于空白，伴隨著少女針和童顏針等再生注射產(chǎn)品的獲批，注射醫(yī)美市場(chǎng)未來或許將由“填充時(shí)代”邁入“再生時(shí)代”。

 

 

表.注射類材料性能對(duì)比

 

 

圖.再生類制劑中國已上市產(chǎn)品及在研產(chǎn)品[3]

 

▍1 童顏針[4]

 

童顏針的核心成分為聚左旋乳酸（PLLA），PLLA可生物降解吸收、強(qiáng)度高、可塑性好、易加工成型，廣泛應(yīng)用于外科手術(shù)縫合線、牙科、眼科、藥用控釋系統(tǒng)、人造皮膚、人造血管、骨和軟組織缺損部分填充劑、生物可吸收支架等醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域以及醫(yī)療美容領(lǐng)域的面部和其他特定部位如臀部、胸部的組織填充。

 

PLLA作用原理

 

注射童顏針后，核心成分 PLLA 在皮膚組織內(nèi)逐漸被水解酶分解，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)-特異性防衛(wèi)，巨噬細(xì)胞吞噬 PLLA，再經(jīng)過一系列反應(yīng)，PLLA 的聚合狀態(tài)和分子結(jié)構(gòu)被破壞，最終被分解為 CO2 和水。聚左旋乳酸填充劑刺激產(chǎn)生的新生膠原主要為Ⅰ型和Ⅲ型膠原。從而起到支撐、美白等效果，使皮膚具有彈性和光澤，達(dá)到年輕化的目的。

 

通常需要6~8周的時(shí)間膠原才能增生，2~3個(gè)月時(shí)效果才較顯著。童顏針在第一次注射后，需要重復(fù)注射來維持較好的效果，一個(gè)療程通常需要3~6次注射，每次間隔4~6周，效果可持續(xù)約1~3年。

 

圖.童顏針作用原理圖[5]

 

圖.國際童顏針上市產(chǎn)品

 

童顏針市場(chǎng)概況

 

根據(jù) ISAPS，2019 年全球 PLLA 診療量 90,259 例，其中美國27,100 例、巴西 20,700 例，二者合計(jì)占全球的 53.0%；意大利約 4000 例、墨西哥約 3000例，前四大合計(jì)占比約 60.8%。在各國的注射類醫(yī)美項(xiàng)目中，PLLA 的診療量占比很低。2019 年，全球 PLLA 診療量占注射類醫(yī)美的比例為 0.8%，其中美國、巴西占比分別為 1.3%/2.2%。

 

 

國內(nèi)PLLA 面部填充劑長(zhǎng)春圣博瑪以及愛美客旗下“醫(yī)用含修飾聚左旋乳酸微球的透明質(zhì)酸鈉凝膠”獲得審批。

 

愛美客童顏針產(chǎn)品特點(diǎn)：醫(yī)用含修飾聚左旋乳酸微球的交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，并通過刺激人體骨膠原再生使老化的肌膚重新富有彈性，達(dá)到改善皺紋、提升緊致、增加彈性的效果。相較于傳統(tǒng)交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉而言，該產(chǎn)品由于含左旋乳酸微球，可以通過刺激膠原再生機(jī)理達(dá)到修復(fù)皮膚的功效；相較于第一代童顏針Sculptra，該產(chǎn)品由于母液為交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，具有良好的容量填充效果；此外，該產(chǎn)品效果時(shí)間預(yù)計(jì)持續(xù)18個(gè)月，是一款長(zhǎng)效填充產(chǎn)品。

 

 

長(zhǎng)春圣博瑪通過超可控降解聚乳酸微球技術(shù)打造出國內(nèi)首款Ⅲ類醫(yī)療器械級(jí)“童顏針”——“艾維嵐-L viselle”（2021-4-19獲批），具有“即時(shí)復(fù)溶、無結(jié)節(jié)”的優(yōu)勢(shì)，彌補(bǔ)了國內(nèi)再生市場(chǎng)缺乏童顏針產(chǎn)品的空白。該產(chǎn)品為聚乳酸微球、甘露醇和羧甲基纖維素鈉組成的凍干粉，使用前需經(jīng) 0.9%氯化鈉注射液復(fù)溶為混懸液。一針的價(jià)格在18000元左右。

 

 

根據(jù)艾瑞咨詢調(diào)研數(shù)據(jù)，市面上流通的針劑正品率只有33.3%，有3.5%的醫(yī)美用戶注射過非合規(guī)童顏針，估算對(duì)應(yīng)用戶數(shù)量及出貨量，估計(jì)2020年國內(nèi)童顏針?biāo)浺延薪?0億出廠規(guī)模。

 

童顏針技術(shù)難點(diǎn)

 

生產(chǎn)端：顆粒大小，顆粒較大容易產(chǎn)生硬結(jié)，初代sculptra硬結(jié)率為20%；研究表明，粒徑范圍在 20-100 μm 的微球不被真皮巨細(xì)胞捕獲或者穿過毛細(xì)血管壁，也不會(huì)堵塞注射器針頭 [6]

劑型：粉針+利多卡因+水混合后易形成沉淀，沉淀會(huì)增加硬結(jié)風(fēng)險(xiǎn)，因此預(yù)灌封效果更好；

使用端：注射層次更深，因此注射難度相對(duì)更高；注射層次過淺，存在結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)。

 

童顏針代表廠家

 

1、Galderma高德美

 

Galderma SA 高德美是Nestlé SA 雀巢與全球最大美容集團(tuán)L'Oréal SA (OREP.PA) 歐萊雅在1981年成立的合資企業(yè)，總部位于瑞士，主要有三大業(yè)務(wù)部門：醫(yī)療美容、消費(fèi)者護(hù)理和處方藥。2020年年銷售額為30億美元。2019-2020 年，在美國注射填充市場(chǎng) Galderma 旗下透明質(zhì)酸 Restylane占比 28.8%、童顏針 Sculptra 占比 3.1%，合計(jì)占比 31.9%；Galderma 旗下 Restylane 為全球首款透明質(zhì)酸納填充劑；代理 Ipsen 的兩款肉毒素，Azzalure（歐洲版，在歐洲約 16個(gè)國家銷售）和 Dysport（美國及歐洲以外的部分國家和地區(qū)版本），收購 Sculptra。

 

高德美收購歷程

 

Q-Med

 

Q-Med于1987年在瑞典成立，是瑞典著名的玻尿酸制造商，主要致力于透明質(zhì)酸的商業(yè)化研究、生產(chǎn)和銷售。曾于1995年開發(fā)了世界上第一支穩(wěn)定透明質(zhì)酸填充劑Restylane（瑞藍(lán)）。1996年底，瑞藍(lán)2號(hào)獲得歐洲CE認(rèn)證通過上市。且于2008年獲得中國CFDA批準(zhǔn)進(jìn)入中國市場(chǎng)。

2010年12月，瑞典Q-Med公司宣布以9.67億美元的價(jià)格接受瑞士制藥公司高德美對(duì)Q-Med公司的全資收購。

Collagenex

 

CollaGenex 于1992年成立于美國賓夕法尼亞州，是一家特種藥物公司，主要致力于開發(fā)和向皮膚醫(yī)學(xué)市場(chǎng)銷售專有的創(chuàng)新型治療藥物。

 

CollaGenex 在2006年推出首批經(jīng) FDA 批準(zhǔn)的系統(tǒng)性產(chǎn)品 Oracea(R)，該產(chǎn)品是用于對(duì)紅斑痤瘡導(dǎo)致的炎癥性皮損的特異性治療的唯一一種口服產(chǎn)品，并已成為紅斑痤瘡治療產(chǎn)品市場(chǎng)中的領(lǐng)導(dǎo)藥物。

 

2008年，高德美全資收購CollaGenex 公司，將Oracea品牌納入旗下，與 Galderma 已有的紅斑痤瘡局部用產(chǎn)品組合形成一個(gè)重要補(bǔ)充。

 

Spirig

 

Spirig創(chuàng)立于1948 年，位于瑞士Egerkingen，是一家開發(fā)、生產(chǎn)和營(yíng)銷皮膚美容產(chǎn)品的領(lǐng)先公司。Spirig公司的產(chǎn)品用于治療日曬病和皮膚屏障功能受損等疾病，其知名品牌包括防曬產(chǎn)品Daylong®和干燥敏感皮膚護(hù)理產(chǎn)品Excipial®。

 

2013 年，高德美公司收購Spirig。

 

2014年，雀巢收購了歐萊雅在雙方護(hù)膚品合資公司高德美（Galderma）中所持有的股份，隨后才成立了雀巢皮膚健康公司。據(jù)彭博社報(bào)道，雀巢當(dāng)時(shí)向歐萊雅支付了超過30億美元。

2019年以102億瑞士法郎的價(jià)格（約合103億美元）將雀巢皮膚健康業(yè)務(wù)出售給以殷拓集團(tuán)和阿布扎比投資局（ADIA）的全資子公司牽頭的財(cái)團(tuán)

 

 

瑞藍(lán)屬于顆粒玻尿酸的代表， 2009年獲得NMPA認(rèn)證，2017年瑞藍(lán)升級(jí)為瑞藍(lán)2（鉑金瑞藍(lán)）。

瑞藍(lán)2和瑞瑅同屬于小分子玻尿酸用來補(bǔ)充容量、改善飽滿度，瑞藍(lán)不含麻藥，瑞瑅是瑞藍(lán)的升級(jí)版，并且含有麻藥，舒適度得到明顯的提升。

麗瑅、麗多同屬于大分子玻尿酸，用來進(jìn)行面部支撐塑形、提升，麗多是麗瑅的升級(jí)版，且含有麻藥，不但保留了原有的支撐特性，而且提升了舒適性。

唯瑅屬于微小分子玻尿酸，定位在肌膚煥活，因?yàn)轭w粒更微小，所以可以真正做到真皮層注射，達(dá)到持久改善皮膚水潤(rùn)度的目的[7]

Sculptra 塑然雅是全球首款 PLLA 填充劑。2004 年 8 月，Sculptra 獲 FDA 批文，用于治療HIV 病人的面部脂肪萎縮（Facial Lipoatrophy in HIV Patients）。2009 年 7 月，Sculptra獲 FDA 批文，用于鼻唇溝和其他面部褶皺的矯正。全球注射量超數(shù)十萬劑。

 

 

2、韓國RegenBiotech, Inc

 

AestheFill愛塑美童顏針最早于2014年4月22日獲得韓國食品藥品監(jiān)督管理局（KFDA）的審批并上市銷售。目前產(chǎn)品已經(jīng)獲得歐盟CE認(rèn)證，在全球68個(gè)國家進(jìn)行銷售。

 

相比于法國Sulptra和墨西哥Derma veil在前期溶解時(shí)間上比較久， Aesthefill則可達(dá)到速溶的效果，在時(shí)效上擁有極強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。從成分來看，目前sulptra和Derma veil均采用PLLA為核心材料，而Aesthefill采用PDLLA為核心材料。從注射便捷性來看，PDLLA不會(huì)發(fā)生針管阻塞的情況。

 

 

2021年AestheFill在中國市場(chǎng)臨床數(shù)據(jù)匯總和預(yù)統(tǒng)計(jì)分析階段，預(yù)計(jì)有望于2023年在中國上市銷售。

 

▍2 少女針

 

少女針Ellanse作為新一代面部填充劑，兼具玻尿酸與PLLA的雙重功能，號(hào)稱“童顏針第二代”。核心材料為30%聚己內(nèi)脂微球（PCL）和70%水性羧甲基纖維素 (CMC) 凝膠。2009年在歐洲上市，目前已經(jīng)在80多個(gè)國家進(jìn)行銷售。

 

少女針作用機(jī)理：CMC擁有較好的黏度和彈性，作為PCL微球（25-50μm）的載體，在注射至皮膚后，能夠立即的改善皺褶、皺紋，恢復(fù)肌膚彈性。在6-8周之內(nèi)會(huì)逐漸地被人體吸收。PCL會(huì)持續(xù)的作用刺激膠原蛋白的生長(zhǎng)，新生的膠原蛋白會(huì)逐漸地取代CMC凝膠載體，形成一個(gè)持久且自然安全的組織支架，維持時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)至少1年以上[8]。

 

圖. Ellansé推薦的注射部位

 

Ellansé目前有四個(gè)產(chǎn)品型號(hào)，分別為Ellansé-S、Ellansé-M、Ellansé-L和 Ellansé-E，預(yù)期的體內(nèi)降解時(shí)間分別為 1、2、3 和 4 年，主要通過控制PCL的分子鏈的長(zhǎng)短來維持在體內(nèi)降解的時(shí)間。

 

圖.注射劑產(chǎn)品作用時(shí)間對(duì)比[9]

 

 

 

圖.少女針治療效果展示[3]

 

少女針代表廠家

 

1、華東醫(yī)藥

 

華東醫(yī)藥于 2018 年以15.2億元收購英國Sinclair公司。Sinclair 總部位于倫敦，主要產(chǎn)品包括Ellanse 少女針和 Silhouette 鈴鐺線。（含利卡多因 Perfectha 透明質(zhì)酸鈉注射劑系列產(chǎn)品也于 5 月獲得了歐盟 CE 認(rèn)證證書，對(duì)于產(chǎn)品海外市場(chǎng)推廣具有積極作用）2021年少女針Ellanse-S首次獲批，于 2021 年下半年在中國大陸正式上市銷售。

 

2021年2月7日，以6500萬歐元股權(quán)對(duì)價(jià)款及最高不超過2000萬歐元銷售里程碑付款，收購西班牙能量源型醫(yī)美器械公司High Tech公司100%股權(quán)。

 

圖.華東醫(yī)藥醫(yī)美業(yè)務(wù)發(fā)展歷程[10]

 

表.華東醫(yī)藥醫(yī)美產(chǎn)品[6]

 

 

 

▍3 微晶瓷CaHA

 

微晶瓷的主要成分為由 70%的半固態(tài)凝膠和 30%的羥基磷灰石鈣微球組成。羥基磷灰石鈣是人體內(nèi)固有成分，生物相容性良好，在矯形術(shù)、神經(jīng)外科、牙科、耳鼻喉科和眼科中有超過 20 年的應(yīng)用史。較適于填充骨性結(jié)構(gòu)。

 

微晶瓷形成過程、作用機(jī)理及應(yīng)用

 

半固態(tài)凝膠是由 25～45μm 羥基磷灰石懸浮于主要由水和甘油組成的凝膠載體上形成的，通過添加少量的羧甲基纖維素鈉形成凝膠結(jié)構(gòu)[11]。

注射填充后，經(jīng)過一段時(shí)間的吸收和代謝，起初作為載體的羥甲基纖維素鈉凝膠被分解掉，誘導(dǎo)組織細(xì)胞和成纖維細(xì)胞反應(yīng)，促進(jìn)膠原和彈性蛋白的形成進(jìn)而成為新的支架，注射后的4周時(shí)間開始有膠原蛋白的合成。

CaHA具有高粘彈性，未稀釋的CaHA非常適合于骨膜上、真皮下和真皮深層植入，稀釋后也可以用于更淺的真皮注射，如手臂、腹部和大腿注射用少量利多卡因稀釋的 CaHA 后，皮膚緊致度和外觀有顯著改善[12]。

 

圖.微晶瓷作用機(jī)理[13]

 

2006 年微晶瓷（Radiesse 瑞得喜）通過美國 FDA 認(rèn)證，首次被批準(zhǔn)作為注射美容填充劑應(yīng)用于“面部皺紋”以及“HIV 相關(guān)的面部萎縮”的治療。隨后于 2009年，微晶瓷再次得到進(jìn)一步的認(rèn)證和批準(zhǔn)，由此開始大范圍應(yīng)用于越來越多的整形美容治療[14]。截止目前全球銷售超過1,000萬支，但是該產(chǎn)品并未在中國大陸上市。

 

微晶瓷代表廠家

 

1、Merz （梅爾茲）

 

公司成立于1908年，家族性企業(yè)創(chuàng)辦于德國法蘭克福。主要研制并生產(chǎn)處方產(chǎn)品，專門治療神經(jīng)病、皮膚病以及足科病。將業(yè)務(wù)分為三大主要板塊：Merz Aesthetics、Merz Therapeutics、Merz Consumer Care。目前旗下主打產(chǎn)品有Belotero®、Anteis Range、NEOCUTIS、RADIESSE®、ULtherapy、Botulinum Toxin等。

 

發(fā)展歷程

 

Bioform

 

BioForm 創(chuàng)立于2000年的美國加州，是一家開發(fā)美容醫(yī)療用品的公司。生產(chǎn)的產(chǎn)品包括除皺用的Radiesse（微晶瓷）。

2010年，Merz 以2.53億美元的價(jià)格完成了對(duì)BioForm的收購，之后BioForm被重新命名為Merz Aesthetics。

Glytone

Glytone創(chuàng)立于1943年，是一個(gè)致力于研發(fā)果酸護(hù)膚產(chǎn)品的美國品牌。在1992年，Glytone研發(fā)生產(chǎn)出僅限臨床醫(yī)生使用的高效活膚的果酸產(chǎn)品，并成立Genesis Pharmaceutical 公司對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行上市銷售。

2002年，世界第二大藥妝研發(fā)商和法國第二大私營(yíng)制藥集團(tuán)Pierre Fabre 公司收購Genesis，同時(shí)取得Genesis公司旗下皮膚美容品牌Glytone®的擁有權(quán)。

2012年， Merz的法國Pierre Fabre公司就Glytone品牌產(chǎn)品達(dá)成銷售合作協(xié)議，Merz成為glytone品牌透明質(zhì)酸產(chǎn)品的全球代理商。

Ulthera

 

Ulthera成立于2004年，是全球頂級(jí)醫(yī)療設(shè)備公司，專注于開發(fā)超聲波美容儀器，是位列財(cái)富500強(qiáng)醫(yī)療器械公司及制藥公司。

 

2009年，Ulthera公司生產(chǎn)的Ultherapy®系統(tǒng)獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的第一臺(tái)超聲波醫(yī)美設(shè)備，有助于拉提眉部、頸部、下顎的肌膚，還能改善胸部線條與皺紋的外觀。

 

2014 年 7 月，Ulthera公司 被 Merz以6億美元的價(jià)格收購。

 

Neocutis

 

Neocutis由瑞士洛桑大學(xué)的醫(yī)學(xué)家、生物學(xué)家于2002年聯(lián)合成立。

 

2004年推出第一款面霜，主打生物修復(fù)科技。之后，Neocutis陸續(xù)向市場(chǎng)投放若干高科技護(hù)膚產(chǎn)品。

 

2013年7月，Merz制藥收購了總部位于瑞士的Neocutis 。

 

Anteis

 

Anteis成立于2003年，總部設(shè)在瑞士日內(nèi)瓦州，專注于透明質(zhì)酸類器械產(chǎn)品的研究開發(fā)，產(chǎn)品涉及眼科、骨科及美容皮膚科。其透明質(zhì)酸皮膚填充劑、皮膚年輕化注射設(shè)備已在世界93個(gè)國家地區(qū)上市。

 

2004年，Merz公司和Anteis簽訂銷售協(xié)議，以Belotero®品牌的名義在多個(gè)國家銷售Anteis開發(fā)的一系列皮膚填充劑。

 

2013年，Merz正式收購Anteis公司。

 

▍4 市面注射產(chǎn)品價(jià)格一覽

 

 

 

 

 

 

 

參考資料：

 

周露琪,馬剛,林曉曦.超聲刀在微創(chuàng)美容中的應(yīng)用[J].組織工程與重建外科,2021,17(01):86-89. 

張譯心,羅倩,梁瀚文,陳建林,趙楠,何斌.注射用聚左旋乳酸微球體內(nèi)可促膠原再生[J].中國組織工程研究,2022,26(34):5448-5453. 

資料來源：財(cái)通證券 

資料來源：中信證券 

圖片來源：網(wǎng)絡(luò)公開資料整理、春雨醫(yī)生，如侵權(quán)聯(lián)系刪除 

RAMAZANI F, CHEN W, VAN NOSTRUM CF, et al. Formulation and characterization of microspheres loaded with imatinib for sustained delivery. Int J Pharm. 2015;482(1):123-130. 

資料來源：知乎-郭實(shí)落，整形醫(yī)生 

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資料來源：http://www.360doc.com/content/20/0326/13/32398418_901787200.shtml

資料來源：華東醫(yī)藥官網(wǎng)，浙商證券 

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Goldie K, et,al. Global Consensus Guidelines for the Injection of Diluted and Hyperdiluted Calcium Hydroxylapatite for Skin Tightening. Dermatol Surg. 2018 Nov;44 Suppl 1:S32-S41. 

資料來源：radiesse香港官網(wǎng) 

孔祥峰,呂長(zhǎng)勝.微晶瓷注射隆鼻術(shù)研究進(jìn)展及并發(fā)癥防治[J].中國醫(yī)療美容,2016,6(12):94-98.