中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

片劑的性狀檢查是一個重要的物理穩(wěn)定性考察指標(biāo)，通過目測法觀察片劑表面或除去包衣后片芯的顏色是否符合規(guī)定。此外，在片劑的生產(chǎn)環(huán)節(jié)，如壓片、包衣工序也會對其外觀進(jìn)行檢查，如片劑表面應(yīng)無黑點，花面等現(xiàn)象。當(dāng)片劑性狀出現(xiàn)問題后，如何調(diào)查分析呢？

 

本文首先通過一個案例，介紹穩(wěn)定性考察中片劑出現(xiàn)黑點后的分析思路和解決辦法，其次談一下作者關(guān)于類似問題的一些思考，僅供研發(fā)同仁參考。

 

一、案例介紹

 

【問題描述】

 

片劑在長期(25?C/60%RH) 和加速(40?C/75%RH)條件放置3個月后，在加速條件下出現(xiàn)黑點，變化如下圖所示：

 

【問題調(diào)查】

 

經(jīng)調(diào)查，片劑在放行和生產(chǎn)過程中未見黑點，因此排除了原輔料、生產(chǎn)過程受到污染的可能。經(jīng)分析，很可能是由于加速穩(wěn)定性條件下發(fā)生了化學(xué)變化引起的，因此，繼續(xù)進(jìn)行調(diào)查。

 

1、原輔料情況

 

所有輔料均商業(yè)可供，符合USP/EP/JP標(biāo)準(zhǔn)，API在片中含量低為0.1~0.4mg/片。輔料種類如下：

 

Lactose monohydrate

 

Hydroxypropylmethylcellulose

 

Starch 1500 (pregelatinized starch)

 

Sodiumlauryl sulfate (SLS)

 

Colloidal silicon dioxide

 

Magnesium stearate.

 

2、微生物限度檢查

 

在加速條件下溫濕度較高，懷疑可能會產(chǎn)生微生物污染，因此首先把出現(xiàn)黑點的藥片進(jìn)行微生物限度檢查，結(jié)果表明微生物限度符合規(guī)定，說明微生物污染不是引起黑點的根本原因。

 

3、原輔料相容性研究

 

由于黑點在產(chǎn)品貯藏過程中產(chǎn)生，因此可能由原料輔料的相互作用產(chǎn)生。因此進(jìn)行了二元混合試驗（輔料/輔料，原料/輔料），并在60 °C 和 40 °C條件下放置6周。每個輔料都采用了3個不同批號，目的是考察輔料批間的差異。片芯和包衣片也進(jìn)行了放置，考察包衣材料對片芯是否存在影響。

 

二元混合試驗結(jié)果表明，在一批SLS中沒有出現(xiàn)變色問題，而且，隨著溫度的升高，藥片的變色程度會增加。此外，片芯和包衣片都出現(xiàn)了變色，說明片芯和包衣材料不存在相容性問題。

 

4、圖像和元素分析（SEM/EDS）

 

采用掃描電子顯微鏡和能譜分析技術(shù)（SEM/EDS）對藥片的變色區(qū)域（黑點區(qū)域）進(jìn)行檢查，在圖譜中，白色區(qū)域代表片劑中的黑點。EDS圖譜中發(fā)現(xiàn)藥片黑色區(qū)域中含有硫元素(S)和鈉元素(Na)。處方中含量這兩種元素的輔料是SLS，因此判斷SLS與黑點的形成有關(guān)。

 

 

5、不同來源SLS的研究

 

采用兩個不同批號的SLS的4個樣品進(jìn)行研究。批號A是加速試驗中產(chǎn)生黑點的批次，批號B來自另一個不同的供應(yīng)商。這兩批樣品在室溫和60°C條件下放置4周，結(jié)果見下表。

 

 

結(jié)果表明，批號A的SLS樣品中出現(xiàn)變色，而批號B的SLS樣品中沒有出現(xiàn)變色。由于這兩批SLS均符合USP/EP/JP，因此繼續(xù)研究二者之間存在的細(xì)微差別。

 

質(zhì)譜（MS）分析：將批號A和B的溶液直接進(jìn)樣，進(jìn)行MS/檢測，同時采用正離子和負(fù)離子模式進(jìn)行分析。

 

 

上圖中的負(fù)離子模式質(zhì)譜圖表明，m/z=60.0和212.0峰為空白峰，m/z=265為SLS (C12H25SO4)峰。此外，有兩個大峰(m/z=293和97)僅在批號A的SLS中發(fā)現(xiàn)，這兩個峰歸屬為十四烷基硫酸(C14H29SO4)和殘留的硫酸 (HSO4)。正離子模式峰很多，很難分析，但是批號A明顯比批號B峰多。綜合正負(fù)離子模式的分析可見，批號B的純度比批號A高，另外值得注意的是批號A的硫酸峰在批號B中沒有出現(xiàn)。

 

藥典方法檢測結(jié)果對比：將兩批SLS的QC放行結(jié)果進(jìn)行對比，結(jié)果表明，二者雖然均符合USP/EP/JP標(biāo)準(zhǔn)，但是批號A中未酯化醇的含量高于批號B，含量測定結(jié)果低于批號B。此外，批號A的堿度和pH值均比批號B低，進(jìn)一步說明批號A中含有一定量的硫酸。

 

 

6、結(jié)果討論

 

根據(jù)上述一系列的調(diào)查分析，藥片的變色與處方中SLS中的雜質(zhì)緊密相關(guān)。SLS目前有三種生產(chǎn)工藝：

 

工藝1：SO3 /airprocess

 

Step 1 C12H25OH + SO3 → C12H25SO4H 

Step 2 C12H25SO4H + Na2CO3 → C12H25SO4Na + CO2 + H2O

 

工藝2：Oleum (H2SO4 /SO3 )process

 

Step 1 C12H25OH + H2SO4/SO3 → C12H25SO4H + H2O

Step 2 C12H25SO4H + Na2CO3 → C12H25SO4Na + CO2 + H2O

 

工藝3：Chlorosulfonicacid process

 

Step 1 C12H25OH + ClSO3H → C12H25SO4H + HCl

Step 2 C12H25SO4H + Na2CO3 → C12H25SO4Na + CO2 + H2O 

 

月桂醇來自植物，其中會含有少量的C-10、C-14和 C-16同系物，在反應(yīng)中會轉(zhuǎn)移到SLS中去，由于理化性質(zhì)相似，這些同系物不認(rèn)為是SLS的雜質(zhì)。但未反應(yīng)完的醇、硫酸、鹽(NaCl、Na2SO4)、Na2CO3是主要的工藝雜質(zhì)，這就是為什么藥典標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定堿度、氯化鈉、硫酸鈉、未酯化醇含量的原因。

 

SLS中的雜質(zhì)譜和雜質(zhì)量與工藝與控制水平有關(guān)，例如工藝2中就可能有硫酸殘留。對于工藝2和工藝3而言，如果能夠嚴(yán)格控制反應(yīng)條件就會有很少的硫酸殘留在終產(chǎn)品。

 

批號A可能由于中和步驟不完全，而導(dǎo)致硫酸殘留，這通過檢驗數(shù)據(jù)可以佐證。本品在高溫條件下，SLS中殘留的硫酸與碳水化合物輔料（如乳糖）發(fā)生脫水反應(yīng)，導(dǎo)致了黑點的產(chǎn)生。

 

二、思考與建議

 

1、原輔料控制 

 

原料藥生產(chǎn)中，起始物料、溶劑試劑、合成工藝、精制方法、生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備等都可能引入外源性雜質(zhì)或黑點，包裝過程中也可能引入灰塵。原料藥本身如果發(fā)生降解也可能產(chǎn)生黑點，在研發(fā)前期就應(yīng)該對文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，對化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行歸納總結(jié)。在研究過程中的高溫、高濕、光照等降解試驗中也應(yīng)注意觀察顏色的變化。

 

輔料質(zhì)量是影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，由于生產(chǎn)工藝以及質(zhì)量控制水平的差異，不同來源、不同批號、不同廠家的輔料都可能存在很大差異。就某一輔料而言各國藥典標(biāo)準(zhǔn)往往不一致，在藥品注冊申報中應(yīng)注意對所使用的輔料進(jìn)行各國標(biāo)準(zhǔn)列表對比，分析存在的差異及原因，并結(jié)合特定產(chǎn)品的處方工藝制定合理的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，有時候看似增加很多研究工作，但是對產(chǎn)品質(zhì)量而言可能是一個重要保證。 

 

本案例說明，對于SLS而言，目前USP/EP/JP質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能區(qū)分不同質(zhì)量的SLS，因此應(yīng)格控制SLS的生產(chǎn)工藝或收緊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中硫酸及其他雜質(zhì)的限度，這是本品研發(fā)中的一個關(guān)鍵點。 

 

2、工藝過程控制

 

壓片機(jī)沖頭的油如果落入到顆粒中可能會產(chǎn)生黑點，沖頭與沖模磨損也可能產(chǎn)生斑點，這時應(yīng)擦拭干凈沖頭、在沖頭上套一個擋油圈防止油垢滴入、正確安裝沖頭。在生產(chǎn)中應(yīng)關(guān)注各個工序設(shè)備是否有漏油、掉落異物、引入雜質(zhì)的可能。由于物料混合不均勻、設(shè)備清潔不徹底、活性炭過濾步驟出現(xiàn)問題、設(shè)備各部件之間距離不合理而在旋轉(zhuǎn)和擠壓過程中導(dǎo)致摩擦、空氣和水受到外界污染、人員和包裝袋引入污染等都是可能引起片劑變色或出現(xiàn)黑點的原因?？傊谏a(chǎn)工程中應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行GMP、SOP，這樣才能更好的保證產(chǎn)品質(zhì)量。

 

3、穩(wěn)定性考察

 

某些藥品變色是由于其中含有的某種輔料或原料接觸溫度、濕度、空氣引起的，如VC片劑的顏色變化，就受濕度影響很大。

 

白色包衣片很容易觀察到變色或黑點，但某些帶顏色的包衣片不易發(fā)現(xiàn)片芯是否變色，在進(jìn)行其他指標(biāo)檢測檢測時的研細(xì)環(huán)節(jié)中應(yīng)注意觀察有無顏色變化。 

 

由于原料降解、輔料雜質(zhì)、原輔料相容性問題引起的變色或黑點問題，可結(jié)合上述例子的研究思路進(jìn)行研究，如從微生物、相容性、化學(xué)分析（如采用SEM/EDS、MS等高端檢測技術(shù)進(jìn)行微觀結(jié)構(gòu)、元素、雜質(zhì)定性分析）、試驗佐證、輔料工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比分析等方面進(jìn)行研究。

 

變色或黑點問題是片劑外觀中常見的“物理穩(wěn)定性缺陷”，有時發(fā)生在表面，有時在內(nèi)部，或者二者都有。盡管有些變色或黑點問題很難找到原因，因為有些原因確實非常復(fù)雜（如金屬離子的直接作用，其他雜質(zhì)的促進(jìn)作用等），但是在藥品研發(fā)、生產(chǎn)中一旦發(fā)現(xiàn)問題后，企業(yè)有關(guān)人員應(yīng)主動開展調(diào)查研究，找到問題的根本原因，只有這樣才能不斷提高研發(fā)水平和生產(chǎn)質(zhì)量管理水平。 

 

參考文獻(xiàn)：

 

G. Carr, "Black Specks in Tablet Stability Samples," Pharmaceutical Technology 39 (8) 2015