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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-03-26 21:49
摘 要 Abstract
一次性使用系統(tǒng)具有方便、安全、快速、經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)，已在制藥領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。本文就一次性使用系統(tǒng)在藥品生產(chǎn)應(yīng)用的適用性、研發(fā)設(shè)計、相容性研究、生產(chǎn)過程控制、質(zhì)量檢驗(yàn)等相關(guān)要求進(jìn)行了介紹。對進(jìn)一步健全完善我國一次性使用系統(tǒng)技術(shù)法規(guī)，加強(qiáng)風(fēng)險評估、規(guī)范藥品生產(chǎn)過程管控和建立全生命周期管理理念提出了建設(shè)性意見，并就未來一次性使用系統(tǒng)發(fā)展和應(yīng)用提出展望。
Single-Use Systems (SUS) have been widely used in drug manufacturing thanks to their advantages of being convenient, safe, time-saving and low-cost. This paper introduces considerations on the applicability, research design and compatibility study of SUS, and requirements for production process control and quality control. The author puts forward suggestions on improving SUS technical regulations, strengthening risk assessment, and standardizing production process control and lifecycle management, and looks forward to the future development and application of SUS in drug manufacturing.
關(guān)鍵詞 Key words 一次性使用系統(tǒng)；風(fēng)險管控；全生命周期管理
Single-Use System (SUS); risk control; lifecycle management
1?一次性使用系統(tǒng)的應(yīng)用和發(fā)展
一次性使用系統(tǒng)（single use system，SUS） 是一種工藝設(shè)備解決方案，通常由聚合材料組件裝配而成，形成一個系統(tǒng)或單元操作，用于單次或一個階段性制藥生產(chǎn)活動。一次性使用技術(shù)（single use technology，SUT）， 也稱為可拋棄型技術(shù)（disposable technology），“ 一次性使用”顧名思義，就是一次性使用后即丟棄[1]。一次性使用產(chǎn)品一般是由塑料制成，包括聚酰胺、聚碳酸酯、聚乙烯、聚醚砜、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、醋酸纖維、乙烯- 乙酸乙烯酯共聚物等材質(zhì)[2]。
一次性使用技術(shù)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用可追溯到20 世紀(jì)40年代，采用增塑聚氯乙烯袋替代玻璃和橡膠制品，用于血液收集。20 世紀(jì)80 年代，塑料外殼囊式過濾器的誕生和應(yīng)用成為重要的標(biāo)志性起點(diǎn)。繼而將囊式過濾器、管路和一次性塑料袋預(yù)先進(jìn)行組裝，經(jīng)輻照滅菌，制備成一次性無菌處理系統(tǒng)，用于藥品生產(chǎn)的除菌工藝。1972 年，Knazek 等研制出第一套中空纖維膜生物反應(yīng)器，用于細(xì)胞培養(yǎng)，成為SUS 在生物制藥領(lǐng)域應(yīng)用的重要里程碑[3]。
隨著制藥工藝設(shè)備的快速發(fā)展，一次性使用技術(shù)的日趨成熟，SUS 在制藥領(lǐng)域，特別是在疫苗、基因工程產(chǎn)品、單克隆抗體等生物藥制造得到越來越廣泛的應(yīng)用。為滿足藥品生產(chǎn)的需求，各種SUS 也應(yīng)運(yùn)而生，用于藥品制造的各個工藝環(huán)節(jié)，成為制藥生產(chǎn)設(shè)備的又一可選方案[2]。比如，在細(xì)胞培養(yǎng)/ 發(fā)酵、培養(yǎng)基制備、病毒滅活、濃縮純化、除菌過濾、緩沖液制備、制藥配液、中間品儲運(yùn)轉(zhuǎn)移、工藝過程中的取樣、制劑配制、成品灌裝、凍融等生產(chǎn)工藝（表1）。
2?SUS 的特點(diǎn)
SUS 作為一種新興的技術(shù)和制藥設(shè)備，與傳統(tǒng)的不銹鋼設(shè)備相比，具有以下特點(diǎn)（表2）。
①設(shè)施占地小、配套設(shè)備要求少。對生產(chǎn)場地的要求顯著減少，省去大量的制藥用水、公用設(shè)施和化學(xué)試劑的使用，建設(shè)周期短，投入成本少。②污染風(fēng)險低、防止交叉污染。全套系統(tǒng)采用γ射線滅菌，系統(tǒng)保持密閉，提高了生產(chǎn)過程的無菌保障水平；用后即棄，減少了產(chǎn)品批間交叉污染的潛在風(fēng)險。③無需在線清洗（CIP）和在線滅菌（SIP），減少了大量的設(shè)備管路清洗和滅菌驗(yàn)證，大幅降低生產(chǎn)能耗。④操作簡便，節(jié)省工序。即開即用，減少安裝操作，避免設(shè)備端口暴露，降低了工藝過程中引入外源污染的風(fēng)險。⑤產(chǎn)品、生產(chǎn)規(guī)模、生產(chǎn)工藝轉(zhuǎn)換靈活。⑥減少固定設(shè)備設(shè)計、安裝、調(diào)整、驗(yàn)證的投入，大大縮短藥品研發(fā)周期，加快藥品上市進(jìn)度[4]。
3?SUS 的適用性
盡管SUS 作為制藥設(shè)備具備獨(dú)特的優(yōu)勢，但與傳統(tǒng)生產(chǎn)設(shè)備相比，仍存在一定短板。
①由于SUS 規(guī)模和自動化程度所限， 不能滿足大規(guī)模生產(chǎn)要求。② SUS 可能對細(xì)胞生長、表達(dá)及產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，需要進(jìn)行適用性評估。③ SUS以塑料材質(zhì)為主， 其物理強(qiáng)度不夠， 存在因連接設(shè)計不合理而發(fā)生泄漏、完整性不合格等風(fēng)險。④ SUS 組件系統(tǒng)無法進(jìn)行完整性測試， 在使用前評估難度較大， 更大程度依賴工藝驗(yàn)證， 給生產(chǎn)使用帶來很大程度風(fēng)險。⑤不同供應(yīng)商SUS 尚不能互換和可替代， 導(dǎo)致藥品生產(chǎn)企業(yè)對供應(yīng)商的過度依賴，在監(jiān)管政策法規(guī)不明確的情況下，供應(yīng)商生產(chǎn)工藝一旦變更，可能會影響到藥品生產(chǎn)企業(yè)的正常生產(chǎn)。
因此，在藥品研發(fā)設(shè)計中，應(yīng)對使用的SUS 組件或SUS 系統(tǒng)的適用性進(jìn)行全方面系統(tǒng)的評估，包括SUS 可行性、商業(yè)可接受性、產(chǎn)品風(fēng)險、工藝風(fēng)險、工藝控制策略、執(zhí)行戰(zhàn)略以及產(chǎn)品供應(yīng)鏈風(fēng)險等問題[5]。
4?SUS 的控制要求
SUS 不同于傳統(tǒng)的不銹鋼或玻璃材質(zhì)設(shè)備，在應(yīng)用方面應(yīng)考慮以下因素。
4.1 SUS 的設(shè)計考慮
合理的SUS 設(shè)計是保證在其制藥工藝中安全、穩(wěn)定和有效運(yùn)轉(zhuǎn)的基礎(chǔ)，需要結(jié)合生產(chǎn)使用材料、組件、系統(tǒng)配置、系統(tǒng)功能、制藥工藝廠房設(shè)計布局等綜合考量。
作為生產(chǎn)設(shè)備， 美國FDA 211.65（a）cGMP 中規(guī)定， 與藥物成份、中間產(chǎn)物或者藥品與設(shè)備表面不得具有反應(yīng)性、添加性和吸附性，對藥物的安全性、一致性、濃度、質(zhì)量或純度的影響不得超出監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)的范圍[6]。歐洲藥品管理局GMP規(guī)定，生產(chǎn)設(shè)備不能對產(chǎn)品有任何危害，接觸產(chǎn)品的生產(chǎn)設(shè)備不得具有反應(yīng)性、添加性和吸附性，以免影響產(chǎn)品質(zhì)量并產(chǎn)生危害[7]。我國GMP（2010 年修訂版）第七十四條規(guī)定，生產(chǎn)設(shè)備不得對藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕， 不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。
4.2 SUS 工藝相容性
SUS 工藝相容性評估涉及使用材料的安全性，貫穿SUS 應(yīng)用的全生命周期，包括化學(xué)兼容性、生物相容性、動物成份、可提取物和可浸出物、非特異性吸附以及擦拭溶劑的滲透性等。
對SUS 相容性評估，在國際上，尚無針對生產(chǎn)設(shè)備的評價技術(shù)要求，主要還是參照藥品生產(chǎn)以及與藥品直接接觸包裝材料的相關(guān)技術(shù)（表3）
相容性評估中， 最為關(guān)注的是可提取物和可浸出物評估。2018 年8 月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南（試行）》和《化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術(shù)指南（試行）》，對高風(fēng)險制劑使用與藥品直接接觸包裝材料開展可提取物和可浸出物評估提供了指導(dǎo)[8]。
4.3 物理特性
主要測試堅固性和系統(tǒng)完整性（材質(zhì)厚度、光滑度、柔韌性和延展度等）、材料強(qiáng)度、耐穿刺性以及組件和系統(tǒng)的完整性。
①微生物控制。如果采用輻照滅菌方法，應(yīng)具備耐受輻照的特性。②時間。主要考慮與中間品、原液或成品接觸的時間，是一過性流過還是較長時間貯存。同時結(jié)合使用工藝，考慮緩沖液制備、制劑混合配制、貯存轉(zhuǎn)移等工藝處理時間。③體積。結(jié)合生產(chǎn)工藝和規(guī)模，考慮滯留體積等。④溫度。生產(chǎn)工藝處理溫度，包括使用前處理，采取相應(yīng)的滅菌方式，是否耐受高溫高壓或者γ 輻射處理等。⑤耐受pH 變化范圍。⑥阻隔特性。水蒸氣、氧氣、二氧化碳以及氮?dú)獾膿p失，以及阻隔特性受溫度影響而發(fā)生變化情況。⑦壓力。結(jié)合生產(chǎn)工藝使用環(huán)節(jié)，采用加壓的方式，評估設(shè)備組件或設(shè)備系統(tǒng)對壓力的耐受程度。⑧顆粒物。材質(zhì)本身顆粒物或工藝處理過程中可能導(dǎo)致顆粒物脫落的情況。⑨除菌過濾。應(yīng)明確工藝使用階段，預(yù)過濾、除菌過濾器的選擇。驗(yàn)證除菌過濾器的效能，評估溶液的生物負(fù)載等因素。
4.4 廠房與設(shè)備設(shè)施
4.4.1 運(yùn)行要求
應(yīng)考慮組裝連接、工藝連接、工藝斷開、取樣的有關(guān)要求，包括取樣點(diǎn)、取樣量、取樣頻率以及取樣代表性等問題。
4.4.2 供應(yīng)商能力評估
制造能力包括制造工藝技術(shù)水平及人員要求、制造所需設(shè)備滿足要求、關(guān)鍵設(shè)備工藝參數(shù)的驗(yàn)證和嚴(yán)格控制、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定和質(zhì)量控制能力、供應(yīng)商對SUS 生產(chǎn)用材料上游供應(yīng)商的選擇和適用性評估。
4.5 生產(chǎn)過程控制
4.5.1 原材料控制
生產(chǎn)工藝的控制，原材料的質(zhì)量直接影響到最終SUS 的質(zhì)量，是保證SUS 質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一，也關(guān)系到生產(chǎn)制劑的工藝穩(wěn)定和安全。原材料控制是SUS質(zhì)量的基礎(chǔ)。由于SUS 系統(tǒng)不斷高度集成，結(jié)構(gòu)日趨復(fù)雜，其原材料的界定也是靈活的，比如硅膠管、硅膠袋、囊式過濾器等，既可以作為獨(dú)立的一次性使用產(chǎn)品，也可以作為SUS 系統(tǒng)的原料組件。對SUS 原材料控制關(guān)注的重點(diǎn)是原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合規(guī)性和穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品批間一致；原材料的供應(yīng)能夠滿足SUS 生產(chǎn)的持續(xù)性；與上游供應(yīng)商確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性；在生產(chǎn)過程中，嚴(yán)格執(zhí)行生產(chǎn)工藝參數(shù)，嚴(yán)格控制生產(chǎn)中可能引入的風(fēng)險，并建立相應(yīng)的監(jiān)測項(xiàng)目和限度指標(biāo)。
4.5.2 生產(chǎn)工藝過程控制
中間品（原料、中間產(chǎn)品以及成品的）工藝和關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)建立在全面驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，建立生產(chǎn)操作規(guī)范，確保執(zhí)行確定的工藝參數(shù)。
4.5.3 質(zhì)量控制
SUS 質(zhì)量控制包括物理測試、功能性測試、生物測試、化學(xué)測試、法規(guī)檢測要求、滅菌/消毒測試等[1]。
5?風(fēng)險管控的幾點(diǎn)考慮
隨著SUS 在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用和發(fā)展，SUS 從簡到繁，與工藝產(chǎn)品接觸時間由短到長。SUS使用初期，供應(yīng)商均是以一次性耗材提供給藥品生產(chǎn)企業(yè)。目前，絕大部分SUS 都是由供應(yīng)商進(jìn)行組裝，滅菌處理后提供給藥品生產(chǎn)企業(yè)直接使用。SUS 從供應(yīng)商到藥品生產(chǎn)企業(yè)過程中，存貯、運(yùn)輸所處的環(huán)境非常復(fù)雜。這些不確定性因素?zé)o疑增大了SUS 使用的風(fēng)險。因此，對于我國SUS在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用還需從以下幾個方面加以完善。
5.1 健全完善技術(shù)法規(guī)
與傳統(tǒng)制藥設(shè)備相比，SUS在研發(fā)設(shè)計、適用性研究、驗(yàn)證確認(rèn)、制備過程控制、產(chǎn)品質(zhì)量控制、包裝儲運(yùn)、使用操作等方面的風(fēng)險管控和技術(shù)要求不盡相同。在適用現(xiàn)有技術(shù)法規(guī)上存在針對性不強(qiáng)、系統(tǒng)性不夠、覆蓋面不全、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一、日常監(jiān)管不到位、技術(shù)應(yīng)用審批管理不明確等問題。在一定程度上，給SUS 安全使用帶來一定影響。
歐美等制藥發(fā)達(dá)國家日益重視SUS 技術(shù)規(guī)范和風(fēng)險管控。美國藥典委員會（USP）、美國注射劑協(xié)會（PDA）、美國方法材料協(xié)會（ASTM）、國際制藥工程協(xié)會（ISPE）、生物制品論壇工作組（BPOG）等機(jī)構(gòu)相繼頒布了相關(guān)技術(shù)指南，旨在指導(dǎo)行業(yè)規(guī)范SUS 的實(shí)際應(yīng)用，促使藥品生產(chǎn)企業(yè)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)在SUS 質(zhì)量控制和風(fēng)險管控方面達(dá)成共識。2014 年， 美國注射劑協(xié)會發(fā)布了《第66 號技術(shù)報告：一次性使用系統(tǒng)在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用》（Technical Report No.66: Application of Single-Use Systems in Pharmaceutical Manufacturing）。這是迄今為止，國際上對SUS 在制藥領(lǐng)域應(yīng)用較為全面和系統(tǒng)的行業(yè)技術(shù)規(guī)范性文件。
目前，我國尚未出臺專門針對SUS 應(yīng)用的技術(shù)法規(guī)文件，一定程度影響SUS 的應(yīng)用和管理。由于SUS 的特殊性，生產(chǎn)全過程、供應(yīng)全鏈條、全生命周期系統(tǒng)風(fēng)險管控是保障SUS 質(zhì)量和使用安全的基礎(chǔ)和前提。目前，SUS 更多地應(yīng)用在注射劑等高風(fēng)險制劑的制造，如疫苗、單克隆抗體等產(chǎn)品，其安全性更不容小覷。因此，建立完善的SUS 技術(shù)法規(guī)和可靠的檢測方法，加強(qiáng)風(fēng)險管控和風(fēng)險評估，為構(gòu)建SUS 全過程、可追溯的監(jiān)管體系提供技術(shù)遵循，保證SUS 應(yīng)用和管理在既定的軌道上運(yùn)行，SUS 的發(fā)展方可行穩(wěn)致遠(yuǎn)。
5.2 加強(qiáng)供應(yīng)商管理
SUS 供應(yīng)商的管理對保證藥品的安全至關(guān)重要。由于生產(chǎn)使用的SUS 都需要更換，SUS 組件的組裝、調(diào)試、使用前的滅菌處理、單元部件和系統(tǒng)的整體測試都是由供應(yīng)商完成，因此SUS質(zhì)量可靠與否主要取決于供應(yīng)商的質(zhì)量保障體系。供應(yīng)商的生產(chǎn)管理能力、風(fēng)險防控措施、質(zhì)量保障措施、制備工藝是否符合既定標(biāo)準(zhǔn)以及產(chǎn)品質(zhì)量的合規(guī)性和一致性等都將影響到制藥生產(chǎn)的質(zhì)量。
藥品生產(chǎn)企業(yè)對于傳統(tǒng)生產(chǎn)設(shè)備對供應(yīng)商的評估和審計一般是在設(shè)計、驗(yàn)證、安裝、調(diào)試階段，而SUS 供應(yīng)商一旦被選用，將伴隨著產(chǎn)品的全生命周期，這是與傳統(tǒng)生產(chǎn)設(shè)備供應(yīng)商管理有所不同的。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將SUS 供應(yīng)商納入其管理體系中，延伸管控，實(shí)施全過程管理，確保SUS供應(yīng)商按照既定的生產(chǎn)工藝、執(zhí)行驗(yàn)證的工藝參數(shù)，實(shí)施有效的過程管控，確保質(zhì)量檢驗(yàn)符合標(biāo)準(zhǔn)，才能最大程度降低SUS 使用風(fēng)險。藥品監(jiān)管部門對SUS 供應(yīng)商以及其研發(fā)和生產(chǎn)相關(guān)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，包括原料配方、生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)、中間控制、 質(zhì)量檢測、功能性相關(guān)測試、包裝材料、包裝方式以及運(yùn)輸和保存溫度等均應(yīng)實(shí)施備案管理。而且對供應(yīng)商的管理還應(yīng)延伸至SUS 供應(yīng)商的原料供應(yīng)商，做到全程可追溯，實(shí)施全過程管理。
5.3 嚴(yán)格控制產(chǎn)品的穩(wěn)定性
由于SUS 形式多樣，有些組件相對復(fù)雜，保證SUS 的穩(wěn)定性和批間一致性，減少批間差異，面臨巨大挑戰(zhàn)。這也是應(yīng)用SUS必須面對的問題。
SUS 穩(wěn)定性包括生產(chǎn)原料來源、制備工藝、質(zhì)量穩(wěn)定性、性能穩(wěn)定性、功能穩(wěn)定性、感應(yīng)元件的可靠性以及供應(yīng)鏈的穩(wěn)定性等。藥品生產(chǎn)企業(yè)和SUS 供應(yīng)商應(yīng)就保證產(chǎn)品質(zhì)量的可靠性和穩(wěn)定性，建立行之有效的質(zhì)量控制管理體系。
供應(yīng)商應(yīng)保證SUS 生產(chǎn)用原料及配方組成的穩(wěn)定性，確保生產(chǎn)加工工藝、關(guān)鍵工藝參數(shù)、生產(chǎn)過程中的控制和監(jiān)測，包括生產(chǎn)用設(shè)施、使用設(shè)備、制備工藝都應(yīng)建立在充分驗(yàn)證和確認(rèn)的基礎(chǔ)上，建立相應(yīng)的技術(shù)參數(shù)，關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)應(yīng)建立可靠的監(jiān)控措施，確保制備工藝達(dá)到預(yù)期效果，且不得引入內(nèi)源性和外源性風(fēng)險，保證各步工藝都在可控的范圍內(nèi)，并符合既定標(biāo)準(zhǔn)。
供應(yīng)商基于檢測數(shù)據(jù)分析和實(shí)際應(yīng)用反饋信息，進(jìn)一步嚴(yán)格檢測限度范圍，比如生物相容性、可提取物/ 可浸出物、純度、氣阻隔性、無菌以及產(chǎn)品的密封性和包裝完整性等，最大程度降低批間差異。同時，還應(yīng)關(guān)注SUS功能性指標(biāo)的一致性和穩(wěn)定性，比如用于細(xì)胞培養(yǎng)的生物反應(yīng)器、微載體、細(xì)胞培養(yǎng)袋等，應(yīng)確保不同批次的SUS 對細(xì)胞生長的影響在可接受范圍內(nèi)。
5.4 加強(qiáng)無菌工藝保障
絕大部分一次性無菌產(chǎn)品采用γ 射線輻照滅菌。由于SUS主要以塑料為材質(zhì)，結(jié)構(gòu)復(fù)雜、材質(zhì)不同、形狀各異，因此滅菌工藝的評估、滅菌工藝驗(yàn)證、滅菌后的評估、相關(guān)工藝參數(shù)的確定對滅菌工藝保障尤為重要[9]。
影響滅菌工藝因素包括滅菌產(chǎn)品的生物負(fù)載、微生物的種類、產(chǎn)品的材質(zhì)、數(shù)量、尺寸、形狀以及SUS 系統(tǒng)的復(fù)雜程度等。
輻照劑量的確定應(yīng)考慮到組件材質(zhì)對γ 射線照射的最大耐受性。經(jīng)輻照處理后，還應(yīng)對相容性、化學(xué)兼容性、細(xì)菌內(nèi)毒素、生物負(fù)載、抑菌劑效力以及因材質(zhì)變化造成使用壽命的影響等因素進(jìn)行相應(yīng)的評估。此外，用于細(xì)胞培養(yǎng)SUS，對細(xì)胞生長的影響也是評估的重點(diǎn)。
目前我國尚未頒布針對SUS的輻照滅菌技術(shù)規(guī)范，在執(zhí)行中，主要參考ISO 11137《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌- 輻照》關(guān)于輻照滅菌的有關(guān)規(guī)定。γ 輻照劑量確定參照ISO 11137-2《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌- 輻照（第二部分：滅菌劑量的確定）》進(jìn)行驗(yàn)證，采用的γ輻照劑量通常為25~40kGy。輻照滅菌尤其關(guān)注滅菌前，系統(tǒng)微生物負(fù)載應(yīng)不超過驗(yàn)證限度；滅菌后應(yīng)對滅菌效果進(jìn)行驗(yàn)證，滅菌不合格的不得重復(fù)輻照滅菌；應(yīng)定期進(jìn)行對滅菌工藝回顧性驗(yàn)證，包括滅菌效果的可靠性以及輻照對材質(zhì)的影響[10]。
5.5 完善使用期限的評估
SUS 的使用效期是基于生產(chǎn)過程質(zhì)量評估、工藝效果評價和質(zhì)量測試。藥品生產(chǎn)企業(yè)需要根據(jù)穩(wěn)定性評估的結(jié)果，結(jié)合生產(chǎn)用途、風(fēng)險等級和工藝接觸時間的長短，對SUS 的使用時限做出規(guī)定。SUS 使用時限的評估相對復(fù)雜，影響因素較多。
一是材質(zhì)本身特性。SUS 生產(chǎn)用原料多為塑料，材料的配方及加工工藝各異，其穩(wěn)定性和特性也不盡相同。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)結(jié)合SUS 預(yù)期用途、材質(zhì)的屬性、加工工藝以及生產(chǎn)環(huán)境制定原料的使用期限。
二是生產(chǎn)工藝。加工工藝決定了SUS 的穩(wěn)定性，特別是輻照滅菌、濕熱滅菌、高溫?zé)釅骸⒐に囂幚磉^程中溫度、使用化學(xué)溶劑等對SUS 材質(zhì)的特性、功能性以及密閉性造成直接的影響。各種因素的影響都應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的評估，作為對穩(wěn)定性考慮研判的依據(jù)。
三是包裝材料及工藝。用于SUS 包裝材料的穩(wěn)定性和密閉完整性以及包裝過程中的處理工藝，同樣影響到SUS 的穩(wěn)定性與使用期限的確定。要考慮SUS 包裝材料的配方組成、加工工藝、使用時限等相關(guān)因素。SUS 包裝后，滅菌工藝（如輻照滅菌、濕熱滅菌）對SUS 以及包裝材質(zhì)的影響應(yīng)一并進(jìn)行評估，綜合評判。
四是完整性評估。對于一次性無菌產(chǎn)品，包裝完整性對于保障SUS 維持無菌狀態(tài)至關(guān)重要，直接影響藥品生產(chǎn)的安全性。一方面取決于密封采用的工藝及工藝的穩(wěn)定程度，另一方面應(yīng)建立靈敏、可靠的完整性測試方法。原則上，無菌SUS 應(yīng)盡可能在最短時間內(nèi)使用。對于非無菌SUS，包裝完整性控制微生物負(fù)載，同樣至關(guān)重要。
五是運(yùn)輸貯藏方式。穩(wěn)定性的評估還應(yīng)考慮SUS 運(yùn)輸、貯藏的環(huán)境以及光照的影響。
藥品生產(chǎn)企業(yè)除了考慮上述因素，在制定SUS 使用期限時還應(yīng)考慮工藝用途、工藝處理時間、工藝處理溫度、壓力、接觸時間、接觸藥液的特性對SUS 穩(wěn)定性的綜合影響程度。同時還需考慮系統(tǒng)各組件穩(wěn)定性的差異。應(yīng)以穩(wěn)定性最低的包裝組件作為確定其使用期限的基準(zhǔn)。
6?未來發(fā)展和展望
隨著制藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，面對控制藥物研發(fā)成本，縮小藥物上市研制周期，靶向治療和精準(zhǔn)醫(yī)療藥物生產(chǎn)規(guī)模小、靈活多變，臨床應(yīng)急藥物擴(kuò)產(chǎn)等各種需要，SUS 更快速、更安全、更方便、更經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)，日益受到藥品生產(chǎn)企業(yè)青睞。2021 年，SUS 市場份額占到200 億美元左右，預(yù)計到2025 年，市場份額將達(dá)到500 億美元。隨著材料技術(shù)和制造水平的不斷發(fā)展、無菌生產(chǎn)隔離器生產(chǎn)線的開發(fā)、連續(xù)制造工藝的應(yīng)用，未來高度集成化的SUS 將用于各種復(fù)雜的制藥工藝，甚至實(shí)現(xiàn)制藥全過程SUS 設(shè)備的使用。
由于SUS 諸多不同于傳統(tǒng)制藥設(shè)備的特點(diǎn)，SUS 使用安全和規(guī)范管理也日益受到關(guān)注。必須堅持將全程風(fēng)險管控貫穿SUS生產(chǎn)和使用的始終，完善技術(shù)規(guī)范、強(qiáng)化風(fēng)險防范、健全質(zhì)量體系、加強(qiáng)日常監(jiān)管才能保障SUS 產(chǎn)業(yè)的健康可持續(xù)發(fā)展。
2021 年，《國務(wù)院辦公廳關(guān)于全面加強(qiáng)藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實(shí)施意見》中明確指出，貫徹新發(fā)展理念，構(gòu)建新發(fā)展格局，持續(xù)提升我國藥品監(jiān)管科學(xué)化、法治化、國際化、現(xiàn)代化，全面加強(qiáng)藥品監(jiān)管能力建設(shè)。隨著ICH技術(shù)指導(dǎo)原則在我國的實(shí)施和轉(zhuǎn)化，強(qiáng)化風(fēng)險評估、建立全過程可追溯體系、實(shí)施全生命周期管理已成為藥品監(jiān)管和藥品生產(chǎn)企業(yè)共同秉持的理念，是保證藥品質(zhì)量的基石。這為SUS 在我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的應(yīng)用提供良好的監(jiān)管環(huán)境，SUS 在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用也必將快速發(fā)展，未來可期。
來源：中國食品藥品監(jiān)管雜志
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