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立體異構(gòu)體是指原子組成及連接方式相同，而其三維空間排列不同的分子。

 

 

它包括光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體( 又叫順?lè)串悩?gòu)體)，光學(xué)異構(gòu)體又分對(duì)映異構(gòu)體及非對(duì)映異構(gòu)體。

 

其中幾何異構(gòu)體與非對(duì)映異構(gòu)體在新藥研究中一般作為不同的化合物對(duì)待，而對(duì)映異構(gòu)體往往當(dāng)成一個(gè)化合物(消旋體)處理。

 

美國(guó) FDA 于1992 年 1 月 5 日發(fā)布的有關(guān)開(kāi)發(fā)立體異構(gòu)體 (主要是對(duì)映異構(gòu)體) 新藥的政策文件中，鼓勵(lì)新藥研究單位就是否開(kāi)發(fā)消旋體或單一的對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行討論。

 

那么究竟什么情況下需開(kāi)發(fā)其單一的光學(xué)異構(gòu)體呢? 主要應(yīng)根據(jù)各異構(gòu)體的藥理作用來(lái)決定。

 

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)映異構(gòu)體的構(gòu)型與藥理作用間的關(guān)系大致可分為以下幾種情況:

 

① 藥物的藥理作用完全或主要由其中的一個(gè)對(duì)映體產(chǎn)生。如 S - 萘普生的鎮(zhèn)痛作用比其 R 異構(gòu)體強(qiáng) 35 倍。

 

② 兩個(gè)對(duì)映體具有完全相反的藥理作用。如新型苯哌啶類(lèi)鎮(zhèn)痛藥哌西那朵的右旋異構(gòu)體為阿片受體的激動(dòng)劑，而其左旋體則為阿片受體的拮抗劑 。 

 

③ 一個(gè)對(duì)映體有嚴(yán)重的毒副不良反應(yīng)。如驅(qū)蟲(chóng)藥四咪唑的嘔吐不良反應(yīng)即由其右旋體產(chǎn)生。

 

④一種藥理作用具有高度的立體選擇性，而其他藥理作用的立體選擇性很低或無(wú)。如鎮(zhèn)咳藥美沙芬的成癮性主要由其左旋體產(chǎn)生，而鎮(zhèn)咳作用則兩者強(qiáng)度一樣。

 

⑤兩個(gè)對(duì)映體的藥理作用不同，但合并用藥有利。如降壓藥萘必洛爾的右旋體為 β-受體阻滯劑，而左旋體能降低外周血管的阻力，并對(duì)心臟有保護(hù)作用。 

 

從上面的分類(lèi)很容易看出：1 ～ 4 種情況下應(yīng)優(yōu)先開(kāi)發(fā)相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體，以增強(qiáng)藥效或減少毒副不良反應(yīng)；而第 5 種情況則應(yīng)開(kāi)發(fā)消旋體或兩個(gè)對(duì)映體的一定比例的混合物。

 

縱觀(guān)這些年來(lái)國(guó)內(nèi)外新藥研究的趨勢(shì)，單一的光學(xué)異構(gòu)體藥物因其具有以下優(yōu)點(diǎn)而成為新藥研制的一個(gè)熱點(diǎn)：

 

一是可以縮短新藥研制周期、減少開(kāi)發(fā)費(fèi)用。

 

據(jù)文獻(xiàn)介紹：在國(guó)外，從已有的外消旋藥物的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)其單一的光學(xué)異構(gòu)體藥物，只需約 300 萬(wàn)美元的經(jīng)費(fèi)及 4 年的研制周期，而創(chuàng)制一個(gè)全新的藥物則需 2 億 3 千萬(wàn)美元的費(fèi)用及 10 ～ 12 年的時(shí)間。

 

二是可以增強(qiáng)藥效或減少毒副不良反應(yīng)。

 

如( S)-普萘洛爾的β-受體阻斷活性比其( R)-異構(gòu)體強(qiáng) 98 倍。

 

另外，近十幾年來(lái)與此相關(guān)的不對(duì)稱(chēng)合成及手性拆分技術(shù)等都有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，也為手性藥物的發(fā)展提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

 

例如，1984 年創(chuàng)立的美國(guó) Sepracor 公司的原主要業(yè)務(wù)即為各大制藥公司開(kāi)發(fā)提供異構(gòu)體分離技術(shù)，從1989 年起決定轉(zhuǎn)向開(kāi)發(fā)已有的消旋體藥物的立體異構(gòu)體。因此以單一的光學(xué)異構(gòu)體給藥將成為今后新藥發(fā)展的一個(gè)必然趨勢(shì)。近幾年國(guó)內(nèi)新藥申報(bào)的實(shí)際情況也證明了這一點(diǎn)。

 

但是由于部分新藥研究人員對(duì)立體異構(gòu)體新藥的特殊性認(rèn)識(shí)不足，從而在申報(bào)資料中出現(xiàn)較多問(wèn)題，拖延了新藥審評(píng)的進(jìn)度。為避免這一情況的發(fā)生，有必要在此簡(jiǎn)單介紹一下在研究與開(kāi)發(fā)這類(lèi)新藥過(guò)程中需注意的問(wèn)題。

 

下面根據(jù)新藥申報(bào)資料的順序一一加以闡述。 

 

1 制備工藝 

 

1 直接從起始原料中帶入 

 

在此一定要注意該起始原料應(yīng)符合以下兩個(gè)條件：一是有商業(yè)來(lái)源；二是其化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、制備方法和雜質(zhì)情況在化學(xué)文獻(xiàn)中均有明確描述。如氨基酸類(lèi)即屬于此類(lèi)原 料，這樣在資料中只需注明該起始原料的規(guī)格及來(lái)源即可。

 

如不符合上述條件，則應(yīng)詳細(xì)提供該原料的制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告，以利于審評(píng)。

 

有些申報(bào)資料對(duì)這一點(diǎn)往往不夠重視，出現(xiàn)的問(wèn)題也較多，希望研制單位在今后加以注意。 

 

2 通過(guò)不對(duì)稱(chēng)合成 

 

在此情況下，首先應(yīng)盡可能提供所用不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)的文獻(xiàn)資料，如反應(yīng)機(jī)制、反應(yīng)條件及其優(yōu)化、立體選擇性等；

 

其次，應(yīng)詳細(xì)提供引入手性中心后每步反應(yīng)的監(jiān)控方法、中間體質(zhì)控方法及數(shù)據(jù)，尤其是各步中間體的光學(xué)純度檢測(cè)方法及數(shù)據(jù)，包括文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。

 

這兩點(diǎn)是評(píng)判一個(gè)不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)優(yōu)劣的關(guān)鍵，也是其成功與否的關(guān)鍵。

 

3 消旋體的拆分 

 

首先應(yīng)注意選用價(jià)廉、易得、光學(xué)純度高的拆分試劑；其次，應(yīng)盡量純化所得的非對(duì)映異構(gòu)體，因?yàn)檫@是控制成品光學(xué)純度的唯一機(jī)會(huì)。此時(shí)應(yīng)采用合適的方法監(jiān)控產(chǎn)品的純度，并在申報(bào)資料中提供這方面的試驗(yàn)結(jié)果。

 

當(dāng)然，隨著手性拆分技術(shù)的進(jìn)步，也可以采用手性色譜法來(lái)直接分離對(duì)映異構(gòu)體。 

 

總之，不論手性中心是如何引入的，在其合成工藝的研究中，一定要選用切實(shí)可行的分析方法來(lái)檢測(cè)與控制產(chǎn)品的光學(xué)純度，并在新藥申報(bào)資料中完整地反映出來(lái)。

 

幾何異構(gòu)體的制備工藝中所要注意的問(wèn)題同上。 

 

2 結(jié)構(gòu)確證 

 

從立體異構(gòu)體的定義，我們知道：要確證其結(jié)構(gòu)，除了需按照普通化合物的要求確定分子中各原子的組成、數(shù)量及相互間的連接方式外，還要確定各原子在三維空間上的排列順序。

 

對(duì)于光學(xué)異構(gòu)體而言，即確定其構(gòu)型；對(duì)于幾何異構(gòu)體，就應(yīng)確定其順?lè)词健?nbsp;

 

一般來(lái)說(shuō)，光學(xué)異構(gòu)體的構(gòu)型可用以下幾種方法確定：?jiǎn)尉?X-射線(xiàn)衍射法、圓二色譜法、化學(xué)相關(guān)法、NMR，對(duì)于同系物，還可采用手性 HPLC 或 GC 法。

 

但是對(duì)于新藥研究而言，由于現(xiàn)階段我國(guó)的新藥大多為仿制國(guó)外的已上市產(chǎn)品，所以其構(gòu)型的確定就可以根據(jù)具體情況加以簡(jiǎn)化。如果能得到國(guó)外的對(duì)照品或者有比較詳細(xì)的文獻(xiàn)，那么只需比較一下自制品與對(duì)照品或文獻(xiàn)的比旋度即可確定構(gòu)型是否一致。

 

在此應(yīng)注意的是，如果該化合物含有幾個(gè)手性中心，各異構(gòu)體的比旋度又比較接近的話(huà)，光憑比旋度很難確定兩者的構(gòu)型是否一致。這時(shí)應(yīng)結(jié)合其他方法，如 HPLC 法，排除差向異構(gòu)體的干擾后來(lái)確定其構(gòu)型。 

 

如果既無(wú)國(guó)外的對(duì)照品，又無(wú)文獻(xiàn)依據(jù)，那么就應(yīng)采用上文所列方法來(lái)確定其構(gòu)型，除特殊情況外，建議優(yōu)選單晶 X-射線(xiàn)衍射法。對(duì)于幾何異構(gòu)體，也應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒?，?UV 法、NMR 等來(lái)確定其立體結(jié)構(gòu) 。

 

例如胃腸動(dòng)力藥西沙必利的結(jié)構(gòu)確證過(guò)程中所遇到的問(wèn)題，就是一個(gè)很好的例子。

 

西沙必利的結(jié)構(gòu)式如下 :

 

 

為確定哌啶環(huán)的 2 個(gè)鄰位取代基( 甲氧基與苯甲酰胺基) 是否為順式，一個(gè)申報(bào)單位提出的證據(jù)如下：

 

在高分辨的氫核磁共振譜中，H13的峰比較窄，峰寬僅 11Hz 。這說(shuō)明在椅式結(jié)構(gòu)的哌啶環(huán)中，H13與相鄰的兩個(gè)氫 H12及 H14的偶合中，3 個(gè)偶合常數(shù)均較小。

 

我們知道在飽和六元環(huán)的鄰位氫偶合常數(shù)中，Jaa 約為 8 ～ 13 Hz ，Jae 為2 ～ 6 Hz ，而 Jee 為2 ～ 5 Hz，因此可以肯定 H13一定為 e 鍵( 即平伏鍵) ，而 H12為 a 鍵( 即直立鍵)，從而證明了這 2 個(gè)取代基為順式。

 

所以在對(duì)立體異構(gòu)體進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證時(shí)，一定要注意對(duì)其立體結(jié)構(gòu)信息的解析，并加以確證，否則所證明的只是該分子的平面結(jié)構(gòu)，而這樣對(duì)于立體異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)確證是不夠完全的。 

 

3 質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 

 

鑒于光學(xué)異構(gòu)體的特殊性，在質(zhì)量研究的過(guò)程中，應(yīng)優(yōu)選出合理的方法來(lái)控制產(chǎn)品的光學(xué)純度。

 

比旋度作為手性化合物的一個(gè)理化常數(shù)，從理論上說(shuō)，可以反映其光學(xué)純度。但是由于影響比旋度的因素很多，尤其是當(dāng)產(chǎn)品中混有旋光性雜質(zhì)時(shí)，情況就更為復(fù)雜，很難單純從比旋度的大小來(lái)判斷產(chǎn)品的光學(xué)純度。這時(shí)就應(yīng)根據(jù)其合成路線(xiàn)及結(jié)構(gòu)來(lái)選擇合適的方法。 

 

現(xiàn)舉例說(shuō)明如下：我國(guó) 1999 年批準(zhǔn)上市的一類(lèi)新藥拉米夫定，其分子中有 2 個(gè)手性中心，因此存在 4 個(gè)立體異構(gòu)體。而根據(jù)其合成路線(xiàn)分析，除所需的產(chǎn)品外，其他3 個(gè)異構(gòu)體均可能產(chǎn)生。因此在選擇分析方法時(shí)，就應(yīng)考慮如何檢測(cè)這 3 個(gè)異構(gòu)體。

 

通過(guò)一系列的質(zhì)量研究，最終確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用的方法如下：除采用比旋度來(lái)控制產(chǎn)品的光學(xué)純度外，還用普通的 HPLC 法來(lái)檢測(cè)其中的 2 個(gè)差向異構(gòu)體，而另一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體則采用手性柱 HPLC 法來(lái)定量控制。這樣就能比較準(zhǔn)確地控制產(chǎn)品的光學(xué)純度 。

 

那么是不是所有的光學(xué)異構(gòu)體新藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中都有必要采用手性 HPLC 法來(lái)控制異構(gòu)體的量呢？我個(gè)人認(rèn)為可根據(jù)具體情況來(lái)取舍：如果該對(duì)映異構(gòu)體無(wú)藥理活性，或僅僅是兩者的藥效大小有差別，那么就無(wú)必要采用手性 HPLC 法，只需制定合理的比旋度范圍來(lái)控制其純度；

 

反之，如果該對(duì)映異構(gòu)體有藥理活性，從而產(chǎn)生毒副不良反應(yīng)，那么就必須采用手性HPLC 法來(lái)控制其純度。

 

在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中如何制定合理的比旋度范圍，該問(wèn)題在申報(bào)資料中表現(xiàn)比較突出。大多數(shù)研制單位僅簡(jiǎn)單地根據(jù)數(shù)批樣品的比旋度實(shí)測(cè)值，制定一個(gè)范圍，而不管該范圍是否能真正控制產(chǎn)品的光學(xué)純度。

 

要較好地解決這一問(wèn)題，可從以下幾個(gè)方面著手：

 

首先應(yīng)盡量獲得光學(xué)純度達(dá) 100 %的該異構(gòu)體的比旋度作為基準(zhǔn)，然后定量測(cè)出各批樣品的光學(xué)純度，剔除光學(xué)純度不合格的樣品后，再結(jié)合其余樣品的比旋度實(shí)測(cè)值與基準(zhǔn)值，制訂一個(gè)合理的范圍。 

 

舉一很簡(jiǎn)單的例子，在一些質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，為控制消旋體的光學(xué)純度，規(guī)定其比旋度范圍應(yīng)為 -0 .05°與 + 0 .05°之間，其依據(jù)即在于消旋體的比旋度理論值為 0。如果在質(zhì)量研究中，發(fā)現(xiàn)所測(cè)比旋度超出上述范圍，則應(yīng)分析是否為測(cè)量誤差；如不是測(cè)量誤差，則很可能是產(chǎn)品中存在其他未被發(fā)現(xiàn)的光學(xué)雜質(zhì)，應(yīng)進(jìn)一步研究。 

 

總之，對(duì)于含有手性中心的新藥，應(yīng)結(jié)合其合成路線(xiàn)、立體異構(gòu)體的多少及藥理活性的情況，通過(guò)一系列的方法學(xué)研究，制定出合理的光學(xué)純度控制方法，切實(shí)控制產(chǎn)品的質(zhì)量，以保證藥品的安全有效。 

 

對(duì)于幾何異構(gòu)體，同樣應(yīng)注意檢測(cè)其異構(gòu)體的存在，并做詳細(xì)的方法學(xué)研究。 

 

4 穩(wěn)定性考察

 

在對(duì)立體異構(gòu)體藥物進(jìn)行穩(wěn)定性研究時(shí)，應(yīng)注意考察其立體結(jié)構(gòu)是否會(huì)發(fā)生改變，即應(yīng)使用能評(píng)價(jià)其立體構(gòu)型的完整性的方法。一旦證明該立體構(gòu)型不會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)化，則不再需要立體選擇性的方法。

 

在此由于所考察的樣品的組成已確定，比旋度的變化應(yīng)能反映產(chǎn)品的構(gòu)型變化，而不必采用手性 HPLC 等更精確的方法來(lái)監(jiān)測(cè)。

 

5 結(jié)語(yǔ) 

 

由于在立體異構(gòu)體新藥的研究中，所遇到的問(wèn)題千差萬(wàn)別，限于本文的篇幅及筆者的水平，不可能一一羅列。僅根據(jù)立體異構(gòu)體新藥的特殊性，并結(jié)合本人在新藥審評(píng)中的體會(huì)，提出了一些在研究該類(lèi)新藥中所需注意的問(wèn)題，希望會(huì)對(duì)我國(guó)的新藥研究有所幫助。