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在原料藥或輔料的生產(chǎn)中以及制劑制備過程中使用或產(chǎn)生的有機揮發(fā)性化合物稱為殘留溶劑。這些溶劑在現(xiàn)有生產(chǎn)技術(shù)條件下不能完全除去。通過其對人體健康的潛在危害，將其分為以下三類：1類溶劑：應(yīng)避免的溶劑—已知的人體致癌物，強疑似人體致癌物，以及環(huán)境危害物。2類溶劑：應(yīng)限制的溶劑—非遺傳毒性動物致癌物，或可能導致其他不可逆毒性如神經(jīng)毒性或致畸性的溶劑，可能有其他嚴重但可逆的毒性的溶劑。3類溶劑：低潛在毒性的溶劑—對人體低潛在毒性的溶劑，無須制定基于健康的暴露限度。

在制訂殘留溶劑的可接受標準之前，應(yīng)仔細審查現(xiàn)行ICH指南和適當?shù)膰宜幍湟约氨O(jiān)管發(fā)布的標準，確保符合要求。1類殘留溶劑的限度應(yīng)根據(jù)公布的特定化合物濃度限度或根據(jù)已發(fā)布的特定限制（毒理學數(shù)據(jù)TD50）計算，限度=TD50(mg/kg/day)*50kg/50000 /最大日劑量；2類殘留溶劑限度應(yīng)根據(jù)其毒理學數(shù)據(jù)PDE計算，濃度（ppm）=1000×PDE /最大日劑量or10g，3類溶劑的限度應(yīng)不大于0.5%。

1類溶劑：應(yīng)避免的溶劑如苯、四氯化碳、三氯乙烷等。生產(chǎn)者應(yīng)證明毒性較小的溶劑不能達到預(yù)期的目的，而必須使用1類溶劑，且應(yīng)根據(jù)安全需要或盡可能低的水平減少其在最終產(chǎn)品中的殘留量。1類溶劑可以作為反應(yīng)試劑或合成副產(chǎn)物產(chǎn)生。例如苯可能是指定監(jiān)管起始物料合成路線早期的物料；可能是反應(yīng)生成的副產(chǎn)物，如在格氏反應(yīng)中，過量的苯基鹵化鎂可以氫化生成苯；也可能作為工藝生產(chǎn)用溶劑（甲苯，丙酮）中的相關(guān)物質(zhì)。2當1類溶劑被確定為潛在雜質(zhì)時，應(yīng)生成支持其在產(chǎn)品中殘留水平的數(shù)據(jù)，大多數(shù)情況下，這種控制策略適用于起始物料、中間體、溶劑及原料藥。然而，某些情況下，可以對劑型本身進行測試，確保1類溶劑在工藝過程中不會濃縮。1類溶劑的限度非常低，分析方法的開發(fā)、驗證、轉(zhuǎn)移可能具有挑戰(zhàn)性，ICHQ3C要求1類溶劑應(yīng)進行鑒定并定量，在有多批次數(shù)據(jù)支持的條件下，可由定量試驗變?yōu)橄薅仍囼灐?/span>

2類溶劑：應(yīng)限制的溶劑。安全性研究表明，2類溶劑較1類溶劑毒性低，但在醫(yī)藥產(chǎn)品中也應(yīng)限制使用，由于其固有的毒性，殘留量也應(yīng)受到控制。

3類溶劑：低潛在毒性的溶劑—對人體低潛在毒性的溶劑，無須制定基于健康的暴露限度。3類溶劑毒性較低，常用于生產(chǎn)，不大于0.5%是可以接受的，但是出于產(chǎn)品性能考慮，可能需要降低三類溶劑的限度。此外，盡管有ICHQ3C指南，一些監(jiān)管機構(gòu)可能要求殘留溶劑的量應(yīng)基于批次歷史的下限。

沒有足夠毒性資料的溶劑：此類溶劑也可應(yīng)用于制藥生產(chǎn)中，但需要充分的非臨床理由。這可能耗時且昂貴。因此，優(yōu)先選擇2類溶劑和3類溶劑，沒有足夠毒性資料的溶劑只能在所有其他選擇都經(jīng)評估后使用。

像甲基碘化物（非致突致癌物）、環(huán)氧氯丙烷（致突致癌物）在合成工藝中使用實際上是不可避免的，在不使用此類試劑的情況下構(gòu)建C-C和C-N是不切實際的，其限度基于毒理學數(shù)據(jù)計算；醇與潛在鹵素酸反應(yīng)，形成烷基鹵化物，與甲磺酸反應(yīng)，生成烷基磺酸酯，這種情況下應(yīng)選擇合適的溶劑避免此類反應(yīng)的發(fā)生，否則應(yīng)控制其殘留水平低于限度。

理想情況下，應(yīng)在生產(chǎn)過程中的適當步驟控制殘留溶劑的水平，最后一步使用的溶劑在DS或DP中指定和控制。根據(jù)DS生產(chǎn)過程中前幾個步驟中的溶劑水平，可能還需要指定這些溶劑。如果已經(jīng)驗證在6個連續(xù)中試批次或3個連續(xù)生產(chǎn)批次，先前步驟殘留溶劑的水平不超過PDE限值的10%，可在DS中不指定先前步驟中使用的2類溶劑。殘留溶劑應(yīng)符合DP中的PDE。為確保DP安全性并且符合接受標準，生產(chǎn)者可對DP進行檢測或檢測單個組分（原輔料）并計算在DP中的殘留溶劑水平或進行風險評估，以確保殘留溶劑符合監(jiān)管要求，若采用風險評估的方法，可從供應(yīng)商的COA、合規(guī)狀態(tài)、供應(yīng)商DMF文件中獲取殘留溶劑水平的信息，出于專有原因，供應(yīng)商可能不愿意提供生產(chǎn)過程中的個別溶劑信息，在這種情形下，可接受供應(yīng)商聲明物料符合ICHQ3C要求；制劑生產(chǎn)過程中如果使用了溶劑，需進行控制。