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在當(dāng)前的醫(yī)藥背景下，ANDA需要做到療效、質(zhì)量與參比制劑的一致性，療效方面一般采取BE試驗(yàn)進(jìn)行研究，質(zhì)量方面就源于工藝設(shè)計(jì)了，工藝研究在ANDA中占有舉足輕重的地位，然而是不是事無巨細(xì)的研究就可以充分優(yōu)化工藝得到質(zhì)量一致性的目標(biāo)產(chǎn)品呢？隨著藥品集中采購(gòu)腳步的加快，ANDA在企業(yè)中需要保證質(zhì)量同時(shí)用時(shí)最短，那么在與參比制劑質(zhì)量一致性下，如何在ANDA的工藝研究中做“減法”呢，本文簡(jiǎn)要分享一下ANDA的工藝研究策略與方法，歡迎廣大同行一起討論研究。

一首要的反向工程

工藝研究的第一步反向工程研究很關(guān)鍵，那么就需要明確研究思路與需要獲得的信息，包括：處方組成、輔料用量、確定QTPP，COA報(bào)告中對(duì)各項(xiàng)結(jié)果的描述、梳理CQA，并測(cè)定；

舉例—注射液Ⅰ

說明書中的信息：產(chǎn)品的規(guī)格、主要成分；

進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中的信息：輔料種類、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中性狀、pH、滲透壓、雜質(zhì)檢查等；

反向工程研究：

1處方組成：通過進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)獲取信息，主成分Ⅰ、輔料A和注射用水；

2輔料用量：輔料A的量需要開發(fā)合適的檢測(cè)方法對(duì)其用量進(jìn)行測(cè)定，比如注射液Ⅰ的輔料A，是一種有機(jī)弱堿，考慮開發(fā)離子色譜方法對(duì)其量進(jìn)行測(cè)定；注射用水的量可以通過密度的結(jié)果進(jìn)行確定；

3工藝參數(shù)：結(jié)合參比制劑的CQA測(cè)定結(jié)果，如一批參比制劑測(cè)得的結(jié)果，pH8.4（限度pH8-9），滲透壓210mOsmol/kg（限度205-230mOsmol/kg），含量99.3%（限度95.0%-105.0%），已知雜質(zhì)1為0.07%（限度0.2%），雜質(zhì)2為0.04%（限度0.2%），最大未知單雜0.02%（限度0.2%），總雜0.13%（限度1.0%）；根據(jù)以上的結(jié)果：可以指導(dǎo)自研制劑的工藝設(shè)計(jì)，如原輔料的摩爾比基于pH，初篩的摩爾比下的滲透壓需符合要求，雜質(zhì)的結(jié)果就需要結(jié)合原料的雜質(zhì)水平、相容性下的雜質(zhì)情況等，當(dāng)然結(jié)合雜質(zhì)檢查情況，可以篩出工藝中是否使用殘留溶劑等，一定工藝下的影響因素雜質(zhì)水平也可以反映自研制劑工藝條件與參比制劑的一致性等；

二關(guān)鍵的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

根據(jù)劑型特點(diǎn)，制備工藝等因素對(duì)產(chǎn)品開發(fā)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：

舉例—注射液Ⅰ

1擬定的工藝步驟：配液-過濾-灌裝-滅菌-包裝

2風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估設(shè)計(jì)：首先，需要評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，如高風(fēng)險(xiǎn)-風(fēng)險(xiǎn)不能接受，需要采取必要的措施降低風(fēng)險(xiǎn)；中風(fēng)險(xiǎn)-風(fēng)險(xiǎn)可以接受但是需要持續(xù)關(guān)注；低風(fēng)險(xiǎn)-風(fēng)險(xiǎn)可被廣泛接受，無需進(jìn)一步的研究；其次，對(duì)工藝步驟中的影響因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，中高風(fēng)險(xiǎn)的因素需要在工藝中設(shè)計(jì)研究，工藝中的影響因素的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)與API的穩(wěn)定性相關(guān)，如API對(duì)熱、氧、光等均敏感，那么高風(fēng)險(xiǎn)包括配液中的溫度、pH、氧，灌裝中的氧和滅菌參數(shù)；而因?yàn)閷?duì)產(chǎn)品含量和雜質(zhì)關(guān)鍵參數(shù)的影響，過濾中的濾材的吸附性、濾材的相容性和包裝中的不同包材同樣為高風(fēng)險(xiǎn)；其余因素過濾壓力和速度等因素，灌裝中的灌裝壓力、灌裝量可評(píng)估為中風(fēng)險(xiǎn)；最后，對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果給予相應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施，也就是相應(yīng)的工藝設(shè)計(jì)，可以針對(duì)性的考擦，避免不必要的考察過程。

三必要的API分析

ANDA需與參比制劑的質(zhì)量一致，但是未必采用的參比制劑的API，因此，對(duì)API的理化特性、工藝過程、穩(wěn)定性的分析也很必要。

舉例—注射液Ⅰ

API的理化特性：溶解性：水中微溶；工藝雜質(zhì)：成品的COA 未檢出；穩(wěn)定性：在光、氧、熱條件下容易降解；微生物屬性，有微生物限度的檢測(cè)；細(xì)菌內(nèi)毒素，有細(xì)菌內(nèi)毒素的檢測(cè)；

四合理的工藝設(shè)計(jì)

（一）結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)因素的分析進(jìn)行必要的與合理的工藝設(shè)計(jì)，仍以注射液Ⅰ為例，工藝設(shè)計(jì)如下：

高風(fēng)險(xiǎn)-配液：

1 溫度：考察不同注射用水的溫度，檢測(cè)指標(biāo)包括含量、有關(guān)物質(zhì)；

2 pH：考察API和輔料A的不同摩爾比，檢測(cè)指標(biāo)包括pH（優(yōu)先）、含量、有關(guān)物質(zhì)；

3氧：考察工藝中高低氧含量，檢測(cè)指標(biāo)包括溶解氧、頂空氧（主要參考）；

高風(fēng)險(xiǎn)-灌裝

1氧：考察灌裝不同時(shí)間段的氧含量，檢測(cè)指標(biāo)包括溶解氧、頂空氧（主要參考）；

高風(fēng)險(xiǎn)-滅菌

1滅菌的溫度：參考指導(dǎo)原則，過度殺滅121℃；

2滅菌的時(shí)間：考察以過度殺滅的F值的不同滅菌時(shí)間，檢測(cè)指標(biāo)包括有關(guān)物質(zhì)；

高風(fēng)險(xiǎn)-過濾

1濾材的吸附性：考察不同材質(zhì)的濾膜對(duì)API的吸附，檢測(cè)指標(biāo)包括含量（優(yōu)先）、有關(guān)物質(zhì)；

2濾材的相容性：考察濾材與藥液的相容性，檢測(cè)指標(biāo)有機(jī)物、金屬元素、玻璃脫片（如玻璃包材）；

高風(fēng)險(xiǎn)-包材

1不同的包材：考擦不同廠家的包材，檢測(cè)指標(biāo)含量、有關(guān)物質(zhì)（優(yōu)先）；

中風(fēng)險(xiǎn)-過濾

1過濾壓力：考察濾膜的兼容性和完整性，檢測(cè)指標(biāo)濾膜完整性，氣泡點(diǎn)等；

2過濾時(shí)間：考察濾膜的兼容性和完整性，檢測(cè)指標(biāo)濾膜完整性，氣泡點(diǎn)等；

中風(fēng)險(xiǎn)-灌裝

1灌裝量：灌裝量影響臨床用藥，在中試放大生產(chǎn)的灌裝之初進(jìn)行灌裝量的調(diào)節(jié)；

2灌裝時(shí)間：本例注射液Ⅰ在氧環(huán)境下容易降解，因此，縮短灌裝時(shí)間顯得很比要，需要在中試研究中進(jìn)行灌裝時(shí)間的考察，檢測(cè)指標(biāo)有關(guān)物質(zhì)；

（二）結(jié)合API的分析的必要的與合理的工藝設(shè)計(jì)，仍以注射液Ⅰ為例，工藝設(shè)計(jì)如下：

基于API-配液

1溶解性：考察原輔料的投料順序，檢測(cè)指標(biāo)溶解時(shí)間，含量；

基于API-配液

1光照條件：考察避光與不避光的影響，檢測(cè)指標(biāo)有關(guān)物質(zhì)；

綜上，做好工藝研究前的反向工程，API解析與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，然后確定研究思路，進(jìn)行合理的與必要的工藝研究?jī)?nèi)容，可以極大提高工藝研究的效率，避免不必要的研究?jī)?nèi)容，能有效的為工藝研究做“減法”，最后，優(yōu)化出與參比制劑質(zhì)量一致的ANDA制備工藝。