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軟膠囊即指將一定量的液體藥物直接包封，或者將固體藥物溶解或分散在適宜的賦形劑中制備成溶液、混懸液、乳狀液或者半固體，密封于軟質(zhì)囊材中制成的膠囊劑。該劑型多適用于小劑量、水不溶性、對(duì)光敏感、遇濕熱不穩(wěn)定以及易氧化和揮發(fā)性藥物，憑借其含量準(zhǔn)確、外形美觀多樣、密封安全、掩蓋不良?xì)馕兑约吧锢枚雀叩葍?yōu)勢(shì)，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用開(kāi)發(fā)于制藥、食品、化妝品等多領(lǐng)域。

 

軟膠囊主要有囊殼和內(nèi)容物兩種處方構(gòu)成:

 

1）囊殼處方

囊殼常用輔料包括明膠、增塑劑、水、著色劑、遮光劑、芳香劑、防腐劑。

無(wú)色透明：明膠+水+增塑劑（比例一般為1：1：0.4~0.6）

有色透明：明膠+水+增塑劑+少量著色劑

有色遮光：明膠+水+增塑劑+遮光劑+少量著色劑

①藥用明膠：明膠是軟膠囊殼的主成分之一，有A和B型之分，A型是由豬皮酸解而制得；B型是由動(dòng)物骨粉和牛皮的堿解而制成。A和B型明膠可單獨(dú)使用，也可將A和B混合制成粘度和凝膠強(qiáng)度適中的軟膠囊殼。明膠的質(zhì)量除符合藥典的要求外，還應(yīng)符合凝膠強(qiáng)度（凍力）及粘度要求，如藥用軟膠囊一般可選擇凍力150-200 bloom g、粘度為25-45mpa.s的明膠，粘度和凍力是相關(guān)聯(lián)的，一般來(lái)說(shuō)凍力越高粘度越高。明膠的凍力及粘度選擇至關(guān)重要，凝膠強(qiáng)度過(guò)高則干燥時(shí)間會(huì)縮短，制得的膠囊會(huì)異常堅(jiān)硬和易碎；凝膠強(qiáng)度過(guò)低，干燥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，所制得的膠囊殼不堅(jiān)硬，且發(fā)粘、表面無(wú)光澤。當(dāng)軟膠囊藥液吸濕性較強(qiáng)時(shí)，應(yīng)該使用低粘度高凝膠強(qiáng)度的明膠，同時(shí)應(yīng)該降低囊殼配方中水的比例，從而使藥液不能從囊殼中吸收過(guò)多的水分，改善藥物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。

②增塑劑，即增加囊殼塑性和彈性的親水性小分子物質(zhì)。種類主要包括：甘油、山梨醇，其他還包括丙二醇、PEG等。甘油與明膠高度相容，是最常用的增塑劑，一般用量與明膠的質(zhì)量比為0.4~0.6：1，也可以與山梨醇等搭配使用。

③囊殼其他輔料及常用量如下表所示：

 

 

例如以下文獻(xiàn)按照下述不同配比制成軟膠囊殼，考察囊殼的彈性、吸濕性、崩解時(shí)間以及是否與內(nèi)容物發(fā)生反應(yīng)等，結(jié)果可以知道明膠：甘油：水=1：0.35：0.8的彈性、吸濕性、崩解時(shí)間均很好，且不會(huì)與內(nèi)容物發(fā)生反應(yīng)，故文獻(xiàn)中選用此比例制備軟膠囊殼。

 

 

2）內(nèi)容物處方

軟膠囊的內(nèi)容物多數(shù)是液體狀物質(zhì)，如油性藥物、藥物溶液、混懸液或乳劑等。

純油溶液：基質(zhì)油+API+抗氧劑+其他

油性混懸液：基質(zhì)油+API+抗氧劑+助懸劑+其他

水性混懸液：水性基質(zhì)+API+抗氧劑+助懸劑+其他

 

 

例如該文獻(xiàn)在篩選軟膠囊基質(zhì)時(shí)，會(huì)基于主藥與基質(zhì)的流動(dòng)性、囊殼的變化以及是否分層幾方面去考察評(píng)判，結(jié)果可以看出：主藥與PEG400(91%)、甘油（5%）、PEG6000（2%）、水（2%）比（1：4）的流動(dòng)性較好，基質(zhì)無(wú)分層，對(duì)囊殼基本也無(wú)影響。

 

 

軟膠囊開(kāi)發(fā)工藝流程及關(guān)鍵參數(shù)

 

A）化膠（關(guān)鍵工藝參數(shù)：化膠溫度、化膠時(shí)間、保膠溫度）：首先控制環(huán)境溫濕度應(yīng)在：溫度18-26℃，相對(duì)濕度45~65%?；z一般在溶膠罐中進(jìn)行：將水和增塑劑加入罐體中加熱至60-70℃攪拌一定時(shí)間，然后緩慢加入明膠，開(kāi)啟真空、攪拌30-45min，對(duì)明膠溶液進(jìn)行真空脫氣，可在明膠溶液中加入所需的色素和遮光劑等，攪拌至顏色均勻，用最慢速度攪拌45min左右，防止攪進(jìn)氣泡；將膠液在60℃條件下真空脫氣進(jìn)行保膠，并中控膠液的粘度、流動(dòng)性、水分和顏色等。注意：在可以把明膠溶解均勻的情況下，盡可能降低化膠溫度和時(shí)間?；z溫度越高、時(shí)間越長(zhǎng)，膠液的粘度會(huì)被破壞越嚴(yán)重，實(shí)際應(yīng)根據(jù)每批明膠的質(zhì)量不同，控制化膠溫度及時(shí)間。

B）藥液準(zhǔn)備（關(guān)鍵工藝參數(shù)：溶解溫度、溶解時(shí)間、攪拌速度）：控制環(huán)境溫濕度應(yīng)在：溫度18-26℃，相對(duì)濕度45~65%。先將固體物料粉碎混合、過(guò)篩，然后在調(diào)配容器中加入液體物料攪拌均勻，將混合物放入膠體磨或者乳化罐中研磨乳化，（如果物料中有固體則用膠體磨或球磨機(jī)等粉碎設(shè)備磨碎并過(guò)篩；如果物料中有水油兩相則需用乳化罐乳化），研磨至符合軟膠囊內(nèi)容物要求即可備用。物料的配料比、加入先后順序及溶解方式、物料的粒徑和粘度等，均會(huì)影響到藥液混合的均勻性與穩(wěn)定性等。對(duì)于易氧化的原料，需要增加惰性氣體如氮?dú)膺M(jìn)行充氮保護(hù)。配好后應(yīng)當(dāng)天使用，盡量減少污染。這里需要注意：物料或者液滴的粒度控制很重要，如果固體粒子過(guò)大或液滴大小不均易造成軟膠囊含量不均，大粒子也會(huì)易造成膠囊機(jī)柱塞泵磨損。因此固體物料粉碎后應(yīng)該用合適規(guī)格的篩網(wǎng)控制粒徑；研磨或乳勻后也應(yīng)該過(guò)合適規(guī)格的篩網(wǎng)。

C）壓丸（關(guān)鍵工藝參數(shù)：室內(nèi)溫濕度、壓縮空氣壓力、明膠盒溫度、噴體溫度、膠皮厚度等）：壓丸是軟膠囊生產(chǎn)的核心工作，向料斗中加入配置好的藥液，調(diào)節(jié)好設(shè)備工藝參數(shù)，由主機(jī)完成膠膜制備、內(nèi)容物定量灌裝、最終封裝成型軟膠囊。

 

 

壓丸工藝的質(zhì)量控制關(guān)鍵點(diǎn)包括：外觀（軟膠囊是否對(duì)稱、表面完整光潔、不得有粘結(jié)、變形）及夾縫質(zhì)量（是否粗大、有無(wú)漏液）、內(nèi)容物重及裝量差異、左右膠皮厚度、崩解時(shí)限、膠皮水分等。如果裝量、膠皮厚度等偏離控制范圍，需要及時(shí)調(diào)整膠皮涂布器和藥液泵。

D) 定型干燥：將剛壓成的軟膠囊放入轉(zhuǎn)籠中進(jìn)行動(dòng)態(tài)風(fēng)干，使膠皮的含水量由40-45%左右降至25-30%左右。轉(zhuǎn)籠中的干燥方式屬于沸騰干燥，可以有效減少丸子與丸子間、丸子與轉(zhuǎn)籠內(nèi)壁的摩擦。

E) 洗丸：洗丸即需要將膠囊外表面的膠帶潤(rùn)滑劑，主要是液體石蠟清洗干凈，同時(shí)也可對(duì)膠囊進(jìn)行拋光。國(guó)內(nèi)一般用95%乙醇清洗，使用超聲波軟膠囊清清洗機(jī)。該方法因需要濃度較高的大量乙醇，物料損耗大，且需要防爆，增加成本，目前常用的改進(jìn)方法是將液體石蠟換成藥用級(jí)或換成MCT，轉(zhuǎn)籠里放吸油布即可。

F）干丸、檢丸：干丸即二次干燥，將膠囊放在不銹鋼車盤上靜置干燥即可，干丸階段如果干燥時(shí)間太短，成品會(huì)過(guò)軟，但干燥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，囊殼又比較脆、易裂，所以一般控制使膠囊殼水分控制在8~12%，保證膠囊間不發(fā)生粘連。且具有良好的外形和手感。檢丸即將外型、夾縫不合格的軟膠囊挑揀出來(lái)，將合格的軟膠囊送至下一工序。例如阿奇霉素軟膠囊研究了干燥時(shí)間對(duì)軟膠囊含水量的影響，參照時(shí)間結(jié)果，選擇阿奇霉素軟膠囊的干燥工藝條件為6~8h比較合適。

 

 

軟膠囊的質(zhì)量評(píng)價(jià)

 

軟膠囊的的質(zhì)量評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括：軟膠囊殼的硬度、夾縫厚度、膠皮水分；含量、含量均勻度、裝量差異、崩解、溶出度、抗氧劑含量、穩(wěn)定性有關(guān)物質(zhì)等。

本推文重點(diǎn)介紹溶出度方面：因膠囊殼材質(zhì)中含有明膠，所以做體外溶出時(shí)，很容易發(fā)生明膠的交聯(lián)反應(yīng)。

產(chǎn)生交聯(lián)的主要原因是：第一方面主要是儲(chǔ)存環(huán)境影響，高溫、高濕、光照條件下很容易促進(jìn)交聯(lián)；另外一方面是處方中賦形劑對(duì)交聯(lián)的影響，這些賦形劑中可能含有低分子醛類物質(zhì)或者容易氧化降解成低分子醛類物質(zhì)，醛基即可促發(fā)交聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生。如吐溫80、丙二醇、山梨醇在高溫、高濕條件容易氧化形成低分子醛類物質(zhì)，而聚乙二醇可自動(dòng)氧化成醛等。針對(duì)交聯(lián)的解決辦法包括：1）使用雙鋁包裝，或者使用HDPE瓶+吸氧劑、干燥劑等；2）嚴(yán)格把控儲(chǔ)存條件；3）對(duì)使用的賦形劑進(jìn)行充分評(píng)估；4）在溶出介質(zhì)中增加胃蛋白酶或者胰酶等。

例如以下文獻(xiàn)研究銀杏黃酮軟膠囊在不同溫度、濕度和光線條件下貯存3個(gè)月，測(cè)定明膠膠殼的Seq值，結(jié)果證實(shí)隨著貯存時(shí)間延長(zhǎng)高溫、高濕、光照確實(shí)促進(jìn)了交聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生。

 

 

另外在空白囊殼中加入不同賦形劑制備軟膠囊，在40℃、RH75%條件下放置3個(gè)月，測(cè)定膠囊殼中明膠的Seq值，其大小依次為甘氨酸、焦亞硫酸鈉、丙二醇、吐溫80、二氧化鈦、氧化鐵、山梨醇。說(shuō)明吐溫80、丙二醇、山梨醇、氧化鐵和二氧化鈦等會(huì)促進(jìn)交聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生，而抗氧劑甘氨酸和焦亞硫酸鈉可以一定程度上減少交聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生，究其原因可能是抗氧劑可以吸收明膠和輔料中的過(guò)氧化物，從而阻止由過(guò)氧化物使高分子降解引起的明膠交聯(lián)。

 

 

參考文獻(xiàn)：

 

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[2] 軟膠囊劑生產(chǎn)設(shè)備

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