中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

阿帕魯胺（apalutamide，又譯為：阿帕他胺）是第二代因非甾體雄激素受體（AR）抑制劑。阿帕魯胺由美國加利福尼亞大學(xué)首先研制，2009年授權(quán)美國Aragon公司獨(dú)家開發(fā)。隨后Aragon于2013年被強(qiáng)生收購。強(qiáng)生旗下子公司楊森制藥公司負(fù)責(zé)阿帕魯胺的研制、上市、生產(chǎn)及銷售。

阿帕魯胺上市情況?

2017年12月23日楊森藥業(yè)公司向美國食品藥品管理局（FDA）提交新藥上市申請，獲得FDA優(yōu)先審評資格。2018年2月14日，阿帕魯胺獲美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（NM-CRPC），商品名為Erleada®，是FDA首個(gè)依據(jù)無轉(zhuǎn)移生存期(MFS)的臨床終點(diǎn)批準(zhǔn)上市的抗腫瘤新藥。2019年在中國獲批上市，目前，國內(nèi)暫無其仿制藥上市。

據(jù)Evaluate Pharma數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年，阿帕魯胺年度全球銷售額為0.72億美元，2019年度全球銷售額約為3.32億美元。2020年度全球銷售額約為7.6億美元。業(yè)內(nèi)人士推測，預(yù)計(jì)2024年，阿帕魯胺銷售額將達(dá)到21.15億美元。

原研晶型?

阿帕魯胺是一種非手性分子。Aragon和Sloan Kettering已公開了阿帕魯胺中的十種多晶型物和溶劑化物，命名為A~J型。根據(jù)CHMP評估報(bào)告，晶型B是熱力學(xué)上最穩(wěn)定的形態(tài)，其他晶型有向晶型B轉(zhuǎn)變的趨勢。但是晶型B的溶解性較差，阿帕魯胺晶型B在各類pH值范圍內(nèi)的水溶性均較低。根據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS），阿帕魯胺為II類化合物。鑒于結(jié)晶形式的生物利用度較差，原研廠家開發(fā)了一種無定型固體分散體制劑作為商業(yè)劑型。

其他晶型?

為了解決阿帕魯胺的低水溶性，研究人員對阿帕魯胺進(jìn)行了進(jìn)一步的研究。

Crystal Pharmatech報(bào)道了晶型I和II的阿帕魯胺多晶型?；赑XRD和熔點(diǎn)（195 ℃）的相似性，晶型I可能與原研廠家之前披露的晶型B相同。晶型II的熔點(diǎn)（173℃）與原研晶型H相似，晶型II的PXRD與晶型H也相似，但Crystal Pharmatech PXRD中的低信噪比使得判斷比較困難。

Mylan Laboratories已經(jīng)公開了六種阿帕魯胺多晶型，命名為M1-M6型。M4、M5和M6分別被鑒定為DMF半溶劑化物、DMF單溶劑化物和2-BuOH溶劑化物。

中國專利CN112679468A中報(bào)道的晶型K，相比于原研專利中的晶型B，晶型K的熔點(diǎn)更低，因此在熱熔擠出工藝中無需高溫即可將晶體熔化，在工業(yè)生產(chǎn)中將減少能耗、更安全。

研究人員還在繼續(xù)探索，在未來可以開發(fā)出穩(wěn)定性較好，且溶解度、引濕性符合藥用要求、制備方法簡單、成本低廉、更優(yōu)的阿帕魯胺新晶型或鹽型。此外，由于阿帕魯胺具有多晶型，還需要關(guān)注原料藥中雜質(zhì)晶型定量。原研制劑生產(chǎn)中由于原料藥在藥物制劑過程中最終呈現(xiàn)無定型，因此結(jié)晶形式對控制生物利用度并不重要，但對原料藥純化很重要。

結(jié)語?

憑借非轉(zhuǎn)移性CRPC的先發(fā)優(yōu)勢，再加上包括轉(zhuǎn)移性激素敏感的前列腺癌（TITAN試驗(yàn)）、局部高危/局部晚期前列腺癌（ATLAS試驗(yàn)）、以及聯(lián)合阿比特龍治療未經(jīng)化療的轉(zhuǎn)移性CRPC等潛在適應(yīng)癥，業(yè)界對阿帕魯胺的商業(yè)前景也非常看好。

參考資料：

[1] WO2013184681A1

[2] WO2019135254A1

[3] Hughes, David. (2020). Review of Synthetic Routes and Crystalline Forms of the Anti-Androgen Oncology Drugs Enzalutamide, Apalutamide, and Darolutamide. Organic Process Research & Development. 2020. 10.1021/acs.oprd.0c00005.

[4] Australian Public Assessment Report for Apalutamide