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藥品在制備過(guò)程中通常需要添加一定的輔料，以提高制劑中原料藥的均勻性、溶解性和穩(wěn)定性。輔料一方面能夠改善產(chǎn)品的外觀、口感和制備工藝，另一方面，還能提高藥品的有效性。

 

輔料通常為非活性成分，但其也有可能顯著的影響藥品的各種性質(zhì)。原料藥和輔料之間的物理作用可以調(diào)節(jié)原料藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征，如：提高藥品的生物利用度；而兩者之間的化學(xué)作用可能會(huì)引發(fā)藥物的降解。同時(shí)，輔料在生產(chǎn)或儲(chǔ)存過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生逐漸降解，產(chǎn)生微量未知雜質(zhì)，這些能夠發(fā)生反應(yīng)的雜質(zhì)會(huì)影響藥品在全生命周期的穩(wěn)定性，，從而引起藥品的有效性降低、藥效喪失或形成有毒降解物。在早期配方開(kāi)發(fā)階段，全面的了解輔料與候選藥物之間潛在相互作用，可確保產(chǎn)品的穩(wěn)健開(kāi)發(fā)。

 

本篇文章主要介紹常用藥用輔料中的六大類活性雜質(zhì)及其對(duì)藥物的影響，下篇將講解藥物-輔料相容性的研究及介紹相關(guān)研究技術(shù)。

 

Part 1原輔料相容性

 

產(chǎn)品中的藥物降解通常是由活性成分與輔料或輔料引入的雜質(zhì)反應(yīng)產(chǎn)生的。發(fā)生的反應(yīng)主要為水解、氧化或其他特異性相互作用。尤其是對(duì)于一些高輔料低API用量的藥品，輔料中存在的微量雜質(zhì)也會(huì)影響藥品的有效性和穩(wěn)定性。

 

下表列出了一些藥物與輔料中活性雜質(zhì)不相容的例子： 

 

 

圖源：參考文獻(xiàn)[1]

 

Part 2輔料中的反應(yīng)性雜質(zhì)

 

還原糖

 

葡萄糖和乳糖都是還原糖輔料，在微晶纖維素 (MCC)、淀粉、甘露醇、麥芽糖醇和蔗糖等非還原性輔料中會(huì)存在微量的還原糖，還有一些輔料中含有醛類雜質(zhì)，胺類藥物與這類糖不相容。

 

還原糖雜質(zhì)的來(lái)源

 

通常，制備工藝使用酸水解和研磨的輔料，如微晶纖維素，在生產(chǎn)過(guò)程中可能會(huì)產(chǎn)生還原糖雜質(zhì)。多糖輔料長(zhǎng)期暴露于熱和濕氣中，多糖輔料也會(huì)降解出一定的還原糖雜質(zhì)。

 

與還原糖雜質(zhì)的化學(xué)相互作用

 

還原糖雜質(zhì)與胺類藥物會(huì)發(fā)生美拉德反應(yīng)（Maillard Reaction）。還原糖中的糖苷羥基被胺基取代后生成糖基胺，糖基胺繼續(xù)發(fā)生葡糖胺重排反應(yīng)生成酮糖胺并與其他胺進(jìn)一步反應(yīng)生成更多的美拉德反應(yīng)產(chǎn)物，例如類黑素，最終會(huì)使藥品變色。降解水平通常與制劑的載藥量、微環(huán)境 pH 值和水分含量有關(guān)。低載藥量、高水分含量和堿性微環(huán)境 pH 值會(huì)加快反應(yīng)速率。乳糖作為還原糖輔料，它可能含有許多反應(yīng)性雜質(zhì)，如：甲酸、乙酸、糠醛和其他醛，通常在含有胺類藥物的制劑中應(yīng)避免使用。

 

醛類

 

在微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、羥丙基纖維素、聚乙二醇和乳糖中，可能存在一些醛類雜質(zhì)，如：甲醛、乙醛和糠醛等。

 

醛類雜質(zhì)的來(lái)源

 

甲醛可由聚乙二醇或聚山梨醇酯的聚合鏈斷裂形成?？啡┦且环N芳香醛，可在植物來(lái)源輔料的生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生。

 

過(guò)氧化氫

 

許多藥用輔料都會(huì)含有痕量的氫過(guò)氧化物 (HPO) 雜質(zhì)，尤其是聚合物類輔料，如：聚維酮、羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷和聚山梨醇酯等。通常是通過(guò)自由基反應(yīng)產(chǎn)生的，留下痕量的過(guò)氧化物作為副產(chǎn)物。

 

過(guò)氧化氫雜質(zhì)的來(lái)源

 

聚環(huán)氧乙烷衍生物和聚乙烯吡咯烷酮等高分子輔料通常是用過(guò)氧化物引發(fā)聚合反應(yīng)，一般認(rèn)為這是高分子輔料中氧化劑的主要來(lái)源，因?yàn)樗鼈兒茈y從最終產(chǎn)物中完全去除。由于與輔料的反應(yīng)，過(guò)氧化物的含量在儲(chǔ)存時(shí)會(huì)增加，而增加的速度取決于輔料的制備方式。

 

亞硝酸鹽和硝酸鹽

 

硝酸鹽和亞硝酸鹽是常見(jiàn)的亞硝化雜質(zhì)，存在于大多數(shù)輔料之中，含量為百萬(wàn)分之幾。羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預(yù)糊化淀粉、PVP都是帶有微量硝酸鹽或亞硝酸鹽雜質(zhì)的輔料。

 

亞硝酸鹽和硝酸鹽的來(lái)源

 

輔料中的亞硝酸鹽或硝酸鹽雜質(zhì)會(huì)與制劑中API發(fā)生相互作用，從而影響藥物效力，同時(shí)微量的亞硝酸鹽也可能致癌。輔料中硝酸鹽和亞硝酸鹽的來(lái)源尚未明確，但這些微量雜質(zhì)可能來(lái)源于生產(chǎn)用水、酸滴定的工序、漂白，以及加熱環(huán)境中的空氣氧化和干燥。

 

有機(jī)酸

 

乙酸、一氯乙酸和甲酸及其酯是可能存在于藥用輔料中的痕量有機(jī)酸雜質(zhì)，輔料合成純化過(guò)程中殘留的有機(jī)溶劑也會(huì)進(jìn)一步降解形成有機(jī)酸。

 

有機(jī)酸雜質(zhì)的來(lái)源

 

在高溫下于中心碳處氧化PEG，進(jìn)而斷鏈產(chǎn)生甲醛。在加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的溫度下，甲醛的空氣氧化可能導(dǎo)致甲酸的形成，甲酸會(huì)與醇反應(yīng)形成酯。這些微量有機(jī)酸雜質(zhì)可能與藥物中的氨基和/或羥基發(fā)生反應(yīng)，形成大量降解物。具有醇基的藥物可以與有機(jī)酸形成酯或與酯（例如對(duì)羥基苯甲酸酯）發(fā)生酯交換反應(yīng)。同樣，酸性藥物可以與含有醇基的輔料發(fā)生酯化。

 

微量重金屬

 

重金屬在藥用輔料中普遍存在，含量極低，但可催化藥物的氧化反應(yīng)。

 

Part 3緩解策略

 

早期識(shí)別輔料或其雜質(zhì)與藥物之間的不相容性是避免后期開(kāi)發(fā)或商業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)意外的最佳方法。應(yīng)避免使用在相容性和/或穩(wěn)定性研究中出現(xiàn)與原料藥不相容的輔料。此外，還可以實(shí)施其他的緩解策略，如：修飾API晶型、調(diào)整配方成分、改變制備工藝和包裝/儲(chǔ)存條件等。

 

輔料和藥物制劑中的抗氧化劑和其他穩(wěn)定劑

 

在輔料和藥品中使用抗氧化劑是一種常見(jiàn)的策略。除了抗氧化劑之外，藥物和輔料之間還可以形成一些非共價(jià)復(fù)合物。環(huán)糊精與藥物形成包合絡(luò)合物并阻礙溶劑進(jìn)入分子上的反應(yīng)位點(diǎn)，使用環(huán)糊精可獲得類似的保護(hù)作用。還可加入適宜的穩(wěn)定劑，如影響藥物顆粒微環(huán)境pH值的pH調(diào)節(jié)劑。

 

制備加工

 

除了原料的相互作用外。制備工藝有時(shí)也會(huì)使制劑暴露于高溫（如流化床干燥）、高水分（如濕法制粒）和高壓（如高剪切濕法制粒、碾壓和壓片）條件下。對(duì)于敏感的API，這些條件均有可能促使雜質(zhì)的形成。

 

Part 4小結(jié)

 

了解輔料中活性雜質(zhì)水平的定量變化如何影響藥品穩(wěn)定性，有助于制定藥物開(kāi)發(fā)策略。藥用輔料中的反應(yīng)性雜質(zhì)可能導(dǎo)致藥物產(chǎn)品發(fā)生降解。本文對(duì)來(lái)自固體劑型中常用藥用輔料的六大類活性雜質(zhì)進(jìn)行了概述。總結(jié)了輔料雜質(zhì)的來(lái)源、與 API潛在的相互作用以及分析方法。理解輔料中微量雜質(zhì)及影響藥物穩(wěn)定性要點(diǎn)，有助于更好的進(jìn)行藥品開(kāi)發(fā)。如您有原輔料相容性的開(kāi)發(fā)方面的問(wèn)題與需求（包含化學(xué)相容性如降解雜質(zhì)&物理相容性如晶型），歡迎與我們?nèi)〉寐?lián)系。

 

參考文獻(xiàn)：

 

[1] Wu Y, Levons J, Narang AS, Raghavan K, Rao VM. Reactive impurities in excipients: profiling, identification and mitigation of drug-excipient incompatibility. AAPS PharmSciTech. 2011;12(4):1248-1263. doi:10.1208/s12249-011-9677-z

[2] Sharma, Ankit. (2019). Effect of Residual Reactive Impurities in Excipients on the Stability of Pharmaceutical Products. 10.1002/9783527812172.ch3.