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前言

 

近日，國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心CFDI發(fā)布了《藥品注冊核查實施原則和程序管理規(guī)定（征求意見稿）》和《藥品注冊核查要點與判定原則（征求意見稿）》，表明藥品注冊核查已成為藥品注冊非常重要的環(huán)節(jié)。對于藥品生產(chǎn)企業(yè)來說，面臨藥品監(jiān)督管理部門的現(xiàn)場核查是一個普遍性問題，那么如何在正式迎檢前做好相關(guān)的準(zhǔn)備工作是每個企業(yè)應(yīng)該重點關(guān)注的問題。本文將從現(xiàn)場核查之工藝板塊應(yīng)關(guān)注的方面進行討論。

藥品注冊現(xiàn)場檢查，是指藥品監(jiān)督管理部門對所受理的藥品的批量生產(chǎn)的過程、注冊申請文件的一致性、GMP合規(guī)性，以及數(shù)據(jù)可靠性進行的實地檢查及審查。藥品注冊核查包括藥品注冊研制現(xiàn)場核查和藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。

由于現(xiàn)場核查涉及面較廣，本文暫從迎檢前的內(nèi)部核查預(yù)演工藝方面進行討論。

 

一現(xiàn)場核查涉及的法規(guī)依據(jù)

 

《藥品注冊管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第27號）

網(wǎng)址：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2077/376150.html

《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第28號）

http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2174/376152.html

《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定（征求意見稿）》（國家局2019.05.17發(fā)布）

網(wǎng)址：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2101/337812.html

《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價現(xiàn)場核查指導(dǎo)原則》（2017年77號）

網(wǎng)址：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/300342.html

《藥品生產(chǎn)現(xiàn)場核查風(fēng)險評定指導(dǎo)原則》（ 食藥監(jiān)藥化監(jiān)[2014]53號）

網(wǎng)址：http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/102300.html

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年版）

《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》（ 國食藥監(jiān)注[2008]255號）

網(wǎng)址：http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2196/323683.html 

 

二現(xiàn)場核查的基本要求及范圍

 

 1.基本要求：

 

真實性與數(shù)據(jù)可靠性：確保申報資料與原始記錄（生產(chǎn)記錄、輔助記錄、原輔包、參比制劑等臺賬卡賬及實物）的真實性，原始記錄數(shù)據(jù)真實可靠完整，數(shù)據(jù)清晰且可追溯，不存在邏輯性問題，禁止一切造假行為。如：生產(chǎn)記錄與輔助記錄無邏輯性問題（舉個例子：生產(chǎn)記錄投料時間為09：50，而相關(guān)輔助記錄儀器使用開始時間為09:53，生產(chǎn)記錄與輔助記錄儀器使用時間存在邏輯性問題）

一致性：確保申報資料與原始記錄的一致性，原輔包來源、標(biāo)準(zhǔn)、臺賬和實物的一致性，生產(chǎn)車間、批量、工藝、處方、生產(chǎn)設(shè)備與申報資料的一致性，轉(zhuǎn)移方案、工藝規(guī)程、申報資料、驗證方案和報告之間的關(guān)聯(lián)一致性等。

合規(guī)性：生產(chǎn)過程、數(shù)據(jù)處理、參比制劑及實物存放等符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。

 

2.范圍：

 

根據(jù)《藥品注冊管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第27號）規(guī)定，以下品種會進行現(xiàn)場核查，截圖如下：

 

 

而主要會進行現(xiàn)場核查的品種主要是：

①國家局集中受理的品種，如：按照新藥申報程序申報的藥品或者仿制藥、化學(xué)藥品固體仿制藥一致性評價品種、化學(xué)藥品注射劑仿制藥一致性評價品種、進口品種等；

②生產(chǎn)工藝發(fā)生變更的補充申請等

 

三工藝板塊核查思路

 

1.需要準(zhǔn)備的工藝板塊資料

 

原始記錄：批生產(chǎn)記錄、輔助記錄、原輔包來源、臺賬等

技術(shù)轉(zhuǎn)移：各個版本技術(shù)轉(zhuǎn)移方案、工藝規(guī)程

驗證資料：清潔驗證、產(chǎn)品工藝驗證方案與報告、滅菌工藝驗證方案及報告、產(chǎn)品密封性驗證方案及報告、設(shè)備PQ驗證報告等

申報資料：藥學(xué)研究資料

其他資料：人事檔案、培訓(xùn)檔案等

 

2.工藝板塊核查思路

 

 ①一致性

A.工藝板塊需重點關(guān)注技術(shù)轉(zhuǎn)移方案與工藝規(guī)程及批生產(chǎn)記錄相對應(yīng)的操作方式、工藝描述、原輔包信息來源及工藝參數(shù)等是否一致，以確保工藝變更具有充足的理由。如某API技術(shù)轉(zhuǎn)移文件投料溫度為55℃~60℃，而驗證方案及生產(chǎn)記錄描述均是50~60℃，工藝參數(shù)不一致導(dǎo)致文件之間關(guān)聯(lián)性不足，可升級空白記錄進行補充說明。

B.工藝轉(zhuǎn)移文件及質(zhì)量分析轉(zhuǎn)移文件重疊部分，如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、成品保存條件等需保持一致。

②真實性、規(guī)范性、數(shù)據(jù)完整性及可溯源性、合理性

A.生產(chǎn)記錄及輔助記錄是否進行及時記錄，各操作工序之間是否存在邏輯性問題，生產(chǎn)記錄與輔助記錄之間是否存在邏輯性問題，如：生產(chǎn)記錄投料時間為17:09，而相應(yīng)輔助記錄稱量時間為17:12，二者存在邏輯性沖突，操作真實性及規(guī)范性存疑。

B.生產(chǎn)記錄的模板是否合理，關(guān)鍵步驟是否進行記錄，生產(chǎn)活動應(yīng)嚴格遵守驗證方案及相應(yīng)工藝規(guī)程的要求，完整的收集并記錄數(shù)據(jù)，以保證生產(chǎn)過程數(shù)據(jù)的完整性，便于追溯產(chǎn)品質(zhì)量情況。如操作規(guī)程及工藝描述明確提到攪拌時間為20min，而對應(yīng)的生產(chǎn)記錄并未記錄攪拌開始及結(jié)束時間，數(shù)據(jù)記錄不完整，無法溯源實際生產(chǎn)狀況。又如：技術(shù)轉(zhuǎn)移文件攪拌頻率為50~100HZ，而生產(chǎn)工藝規(guī)程為60~100HZ，技術(shù)轉(zhuǎn)移文件某API配制濃度為0.2%，而相應(yīng)工藝規(guī)程配制濃度為0.15%，轉(zhuǎn)移方案及操作規(guī)程的不一致導(dǎo)致實際生產(chǎn)參數(shù)無法溯源，存在合規(guī)風(fēng)險，可進行工藝驗證后的技術(shù)轉(zhuǎn)移升級生成相應(yīng)的空白記錄，或進行相關(guān)的橋接參數(shù)說明及變更說明。

C.生產(chǎn)記錄處方投料與實際投料不一致，操作人代簽等，此為真實性問題，應(yīng)重點關(guān)注。

D.技術(shù)工藝轉(zhuǎn)移文件及生產(chǎn)驗證文件方案的審核生效時間不應(yīng)存在邏輯性問題，應(yīng)先轉(zhuǎn)移方案再生成生產(chǎn)工藝驗證文件，凡是生產(chǎn)驗證都需關(guān)聯(lián)轉(zhuǎn)移技術(shù)文件，且完成驗證后需生成驗證報告，報告應(yīng)附上各類報表，如滅菌工藝驗證報告應(yīng)附上驗證批次的空載熱分布、滿載熱分布、滿載熱穿透滅菌數(shù)據(jù)報表，便于數(shù)據(jù)追蹤溯源。如：技術(shù)工藝轉(zhuǎn)移文件是2019.05.12，而生產(chǎn)驗證方案生成及審核時間均為2019.05.11，存在時間邏輯沖突，不合規(guī)。

③偏差管理

藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系主要包括QC（實驗室規(guī)范管理）、QA（放行、偏差及變更）及驗證（產(chǎn)品工藝驗證及公用系統(tǒng)的驗證）三大版塊，而體系涉及核查的范圍主要是偏差管理。工藝板塊的偏差主要體現(xiàn)在驗證批次生產(chǎn)偏差，核查主線包括偏差的發(fā)現(xiàn)、偏差的調(diào)查過程以及偏差的糾正預(yù)防措施。主要存在問題是偏差原因調(diào)查不充分、處理及預(yù)防措施不充足、偏差發(fā)現(xiàn)時間滯后等。如：某樣品檢測日期為2019.08.18，而偏差發(fā)現(xiàn)時間為2019.09.02，樣品復(fù)測時間為2019.09.07，滯留半個月發(fā)現(xiàn)偏差，樣品滯留19天才進行復(fù)測，偏差發(fā)現(xiàn)嚴重滯后。建議QA人員加強對試驗過程及結(jié)果的監(jiān)督，以及培養(yǎng)實驗人員對異常情況的敏感性及發(fā)現(xiàn)偏差的能力；再比如：某陽離子連續(xù)三批測量結(jié)果均偏低，經(jīng)驗證樣品與參比制劑同時進樣復(fù)測含量仍偏低，經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)該物料具有吸濕性，偏差原因可能是稱量過程物料吸濕導(dǎo)致測定結(jié)果偏低，解決措施為控制稱量環(huán)境濕度保證稱量環(huán)境濕度在低于臨界相對濕度。經(jīng)核查，發(fā)現(xiàn)偏差解決措施不完全，無特殊物料存放環(huán)境解決措施，因物料具有吸濕性，應(yīng)保證物料存放過程中無吸濕現(xiàn)象并做好狀態(tài)標(biāo)識。

 

四小結(jié)

 

目前藥品注冊現(xiàn)場核查要求越來越嚴格，但萬變不離其宗就是要符合《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》的相關(guān)要求。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)給予足夠的重視，并全力配合核查小組的工作，主要研發(fā)人員應(yīng)隨時在場以便及時回復(fù)解決核查人員提出的問題。申請人應(yīng)提前完整準(zhǔn)備相關(guān)資料，最好內(nèi)部已經(jīng)充分做好迎檢工作后，再去CFDI系統(tǒng)在線提交現(xiàn)場檢查申請并郵寄紙質(zhì)版本資料至CFDI（國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心）。