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隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步、生產(chǎn)設(shè)備的更新以及質(zhì)量控制理念和管理方式的改變等，生產(chǎn)工藝變更對(duì)于中藥質(zhì)量控制具有特別重要的意義，是中藥制劑質(zhì)量提升的重要途徑。制訂符合中藥變更特點(diǎn)和規(guī)律，科學(xué)、合理、可行的中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則，是引導(dǎo)中藥制劑高質(zhì)量發(fā)展的重要手段。本文通過(guò)回顧總結(jié)中藥工藝變更管理及技術(shù)要求的歷史與現(xiàn)狀，介紹《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》制訂情況、主要特點(diǎn)，以期對(duì)業(yè)界同仁有所幫助。

藥品變更管理貫穿于產(chǎn)品的全生命周期，是維持產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制先進(jìn)性、保證產(chǎn)品質(zhì)量和提高生產(chǎn)效率、完善產(chǎn)品相關(guān)信息的重要手段。由于中藥制劑具有成份復(fù)雜且有效成份、作用靶點(diǎn)不明確等特點(diǎn)，導(dǎo)致賦予影響中藥制劑的因素多，因此生產(chǎn)工藝變更對(duì)中藥質(zhì)量控制具有特別重要的意義。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展及基礎(chǔ)研究的深入，上市后中藥制劑必然產(chǎn)生對(duì)藥品變更的要求;這一過(guò)程是中藥制劑產(chǎn)品質(zhì)量提高和保證均一穩(wěn)定的重要途徑，也是一個(gè)不斷進(jìn)行質(zhì)量設(shè)計(jì)賦予、質(zhì)量完善的過(guò)程[1]

 

01中藥變更管理歷史

 

1.1 變更管理制度的初步建立

醫(yī)藥行政管理監(jiān)督機(jī)構(gòu)建立初期:1978年國(guó)務(wù)院頒布《藥政管理?xiàng)l例》，規(guī)定改變工藝規(guī)程應(yīng)按原審批程序辦理報(bào)批:1979年原衛(wèi)生部制定《新藥管理辦法》(試行)，1985年原衛(wèi)生部頒布《新藥審批辦法》，1985年開(kāi)始施行《中國(guó)人民共和國(guó)藥品管理法》:當(dāng)時(shí)的法規(guī)對(duì)于藥品變更。僅是規(guī)定了藥品生產(chǎn)企業(yè)不得擅自改變工藝規(guī)程，還談不上變更管理體系的理念。

1999年原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局在原衛(wèi)生部《新藥審批辦法》基礎(chǔ)上修訂完善，發(fā)布了《新藥審批辦法》，明確改進(jìn)生產(chǎn)工藝等應(yīng)提出補(bǔ)充申請(qǐng)。

2002年原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局制頒布《藥品注冊(cè)管理辦法(試行)》、2005年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局制修訂頒布《藥品注冊(cè)管理辦法》，規(guī)定上市后變更藥品注冊(cè)批準(zhǔn)事項(xiàng)實(shí)行審批制，包括藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件中載明的內(nèi)容。其中，改變藥品生產(chǎn)工藝、變更規(guī)格、變更輔料、修改藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器等的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)需報(bào)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)。

 

1.2 變更管理體系的初步形成

2007年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局修訂頒布《藥品注冊(cè)管理辦法》，首次提出新藥生產(chǎn)審批“三合一”管理模式，即“國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心依據(jù)技術(shù)審評(píng)意見(jiàn)、樣品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告和樣品檢驗(yàn)結(jié)果，形成綜合意見(jiàn)，連同相關(guān)資料報(bào)送國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局依據(jù)綜合意見(jiàn)，做出審批決定”。同年發(fā)布的《中藥注射劑生產(chǎn)工藝處方核查一般要求》對(duì)中藥制劑生產(chǎn)工藝變更管理產(chǎn)生了重要影響。隨著生產(chǎn)檢查工藝的核定，上市后生產(chǎn)工藝的變更管理更為切實(shí)可行，為中藥變更管理體系的形成打下基礎(chǔ)。

過(guò)去相當(dāng)一段時(shí)間沒(méi)有明確的中藥變更技術(shù)要求，在管理上也只對(duì)“改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝”提出了申報(bào)要求，但生產(chǎn)企業(yè)和管理者對(duì)何種變更情況是“影響藥品質(zhì)量”并不明晰，也沒(méi)有相應(yīng)指導(dǎo)原則。直到2008年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》，從“物質(zhì)基礎(chǔ)”“吸收利用”角度對(duì)生產(chǎn)工藝變更、輔料變更情形做了分類，提出相關(guān)技術(shù)要求。此后，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局2011年發(fā)布《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》以及2017年發(fā)布《已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，進(jìn)一步豐富完善中藥變更情形和相應(yīng)技術(shù)要求。

 

1.3 中藥制劑變更管理體系的逐步完善

隨著《藥品管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》[4,5]修訂頒布施行，2020年修訂頒布《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》，規(guī)定藥品生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，建立健全藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有醫(yī)素，保證藥品生產(chǎn)全過(guò)程持續(xù)符合法定要求。持有人應(yīng)按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求對(duì)生產(chǎn)工藝變更進(jìn)行管理和控制。生產(chǎn)工藝變更應(yīng)當(dāng)開(kāi)展研究，并依法取得批準(zhǔn)、備案或進(jìn)行報(bào)告[6]。

2021年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法(試行)》，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)持有人是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體，應(yīng)按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等建立變更控制體系。變更生產(chǎn)工藝等事項(xiàng)按照變更對(duì)藥品安全、有效和質(zhì)量可控性可能產(chǎn)生影響的風(fēng)險(xiǎn)程度，分級(jí)實(shí)行審批、備案和報(bào)告管理，補(bǔ)充申請(qǐng)報(bào)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。已批準(zhǔn)或再注冊(cè)確認(rèn)的工藝，再次發(fā)生變更的，法規(guī)或指導(dǎo)原則已明確變更管理類別的，從其規(guī)定:未明確的變更情形以及調(diào)整變更類別的，要在研究、評(píng)估和驗(yàn)證基礎(chǔ)上確定，納入藥品品種檔案[7]。上述辦法還同時(shí)指出藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)藥品上市后變更的監(jiān)督管理。

作為新版《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法(試行)》的配套文件，2021年《已上市中藥變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求》及《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》(以下簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)原則》)發(fā)布實(shí)施，明確屬于重大變更情形的生產(chǎn)工藝改變等，按照相關(guān)技術(shù)要求研究，報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)審批[8]。變更引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用的明顯改變，不再屬于變更管理范疇[9,10]自此，中藥生產(chǎn)工藝變更管理形成了以核定工藝為基礎(chǔ)，持有人履行變更管理主體責(zé)任，加強(qiáng)生產(chǎn)監(jiān)督管理，變更過(guò)程全面受控的管理體系。

 

02中藥生產(chǎn)工藝變更研究管理面臨的問(wèn)題

 

自從2007年《藥品注冊(cè)管理辦法》對(duì)新藥申請(qǐng)上市時(shí)實(shí)施生產(chǎn)工藝的核定，生產(chǎn)工藝變更研究、管理工作得到加強(qiáng);生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)一步加強(qiáng)了對(duì)生產(chǎn)工藝變更研究的管理，建立完善了與工藝變更相關(guān)的研究、評(píng)估、實(shí)施、申報(bào)等管理制度。但長(zhǎng)期歷史形成的工藝變更問(wèn)題尚未能有效解決，特別是一些老企業(yè)，即使不考慮大量有批文而未生產(chǎn)品種，也有相當(dāng)數(shù)量的品種面臨這種狀況，一定程度上限制了持有人改進(jìn)已上市中藥品種的積極性。

中藥生產(chǎn)工藝變更及其管理問(wèn)題產(chǎn)生的原因主要有以下幾方面[11,12]

 

2.1 上市前基礎(chǔ)研究薄弱

由于受當(dāng)時(shí)條件的局限以及中藥基礎(chǔ)研究薄弱、作用機(jī)制不明確，上市前相關(guān)研究不夠深入、生產(chǎn)工藝局限于小試、中試條件，上市后生產(chǎn)為符合標(biāo)準(zhǔn)要求而導(dǎo)致生產(chǎn)工藝變更。

 

2.2 標(biāo)準(zhǔn)變遷過(guò)程中的錯(cuò)漏

有的品種經(jīng)歷了多次標(biāo)準(zhǔn)變遷，如20世紀(jì)80年代收入地方標(biāo)準(zhǔn)，90年代上升為部頒標(biāo)準(zhǔn)，或者其后收入《中國(guó)藥典》。在標(biāo)準(zhǔn)變遷過(guò)程中，可能涉及藥味或炮制品名稱的變化(前處理變更)、生產(chǎn)工藝描述的變化。有的品種由于生產(chǎn)企業(yè)出于技術(shù)保密的考慮，導(dǎo)致生產(chǎn)工藝錯(cuò)誤或不完整。有的品種各地制法不相同，企業(yè)在標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一過(guò)程中未及時(shí)跟蹤，造成與標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定制法不一致。有的品種是標(biāo)準(zhǔn)描述、印刷校對(duì)錯(cuò)誤，使標(biāo)準(zhǔn)本身存在錯(cuò)漏，與實(shí)際生產(chǎn)情況不符，從而產(chǎn)生了不少不實(shí)的“生產(chǎn)工藝變更”。

 

2.3 生產(chǎn)技術(shù)的進(jìn)步、生產(chǎn)設(shè)備的更新

隨著生產(chǎn)技術(shù)的進(jìn)步以及節(jié)能降耗的需求，生產(chǎn)設(shè)備發(fā)生了巨大的變化，原有生產(chǎn)條件或傳統(tǒng)工藝已不能適應(yīng)新的生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)技術(shù)的需要。隨著連續(xù)化、自動(dòng)化、智能化生產(chǎn)的發(fā)展，工藝需通過(guò)變更與之相適應(yīng)，以提高生產(chǎn)效率，保證生產(chǎn)質(zhì)量:如以往的敞口式提取設(shè)備改為密閉的提取罐及動(dòng)態(tài)提取設(shè)備:傳統(tǒng)的晾曬或烘房干燥改為減壓干燥、流化床干燥、微波干燥設(shè)備:手工泛丸改為塑制制丸或壓制制丸設(shè)備:擠壓式濕法制粒改為沸騰造粒設(shè)備等，這種情況特別表現(xiàn)在生產(chǎn)規(guī)模擴(kuò)大、設(shè)備變更符合GMP相關(guān)要求的過(guò)程中。

 

2.4 質(zhì)量控制理念及管理方式改變導(dǎo)致的技術(shù)要求變化

藥品質(zhì)量控制理念已由既往“檢驗(yàn)控制質(zhì)量”發(fā)展到“生產(chǎn)全過(guò)程控制質(zhì)量”和“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”。在重新檢視既往工藝變更過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)不少實(shí)際已發(fā)生的變更并未得到批準(zhǔn)，但已變更工藝生產(chǎn)。有的在再注冊(cè)或備案登記時(shí)已經(jīng)明確發(fā)生變更，長(zhǎng)期使用的不良反應(yīng)反饋及藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)信息平臺(tái)反饋基本無(wú)明顯不良反應(yīng)報(bào)道，但缺乏相關(guān)研究或以目前的要求來(lái)說(shuō)，研究不足以支持其變更。

 

2.5 既往技術(shù)要求不夠明確

過(guò)去相當(dāng)一段時(shí)間沒(méi)有明確的工藝變更技術(shù)要求，直到2008年的《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》才從“物質(zhì)基礎(chǔ)”“吸收利用”角度對(duì)生產(chǎn)工藝變更做出初步管理規(guī)定。2011年的《已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則(一)》及2017年的《已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，都是根據(jù)2008年的《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》對(duì)生產(chǎn)工藝變更管理的規(guī)定，基干質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(quality risk management)防控角度針對(duì)擬變更生產(chǎn)工藝開(kāi)展研究提出的，并強(qiáng)調(diào)“由干中藥的特殊性及工共變更的復(fù)雜性，有時(shí)具體變更的類別界限可能不很清晰，需根據(jù)具體情況具體分析”而對(duì)干以往已經(jīng)發(fā)生工藝變更情形，既往管理要求及指導(dǎo)意見(jiàn)缺乏相應(yīng)解決方案。

 

03《指導(dǎo)原則》的制訂情況

 

3.1 總結(jié)變更成果，回應(yīng)業(yè)界關(guān)切

既往變更管理、技術(shù)要求和指導(dǎo)原則與中藥變更實(shí)際存在一定不適應(yīng)性。中藥制劑變更，應(yīng)注重將藥品的一般要求與中藥制劑特點(diǎn)有機(jī)結(jié)合，制定符合中藥自身特點(diǎn)的技術(shù)要求?！吨笇?dǎo)原則》起草過(guò)程中，研究、總結(jié)、吸收近幾十年來(lái)中藥生產(chǎn)工藝變更研究的經(jīng)驗(yàn)和成果，借鑒發(fā)達(dá)國(guó)家藥品變更監(jiān)管的成功經(jīng)驗(yàn)以及通行做法，凝聚業(yè)界共識(shí)，對(duì)相關(guān)問(wèn)題充分討論、調(diào)研，使《指導(dǎo)原則》具有科學(xué)性、可操作性、前瞻性、包容性和先進(jìn)性相結(jié)合，回應(yīng)業(yè)界關(guān)切的問(wèn)題。

 

3.2 《指導(dǎo)原則》的起草過(guò)程

《指導(dǎo)原則》是對(duì)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局2011年發(fā)布《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》及原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2017年發(fā)布《已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的全面修訂和完善。2018年起，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心組織召開(kāi)中藥復(fù)方制劑一線的專家研討會(huì)、中藥復(fù)方制劑的生產(chǎn)工藝專題討論會(huì)、中藥微波干燥研討會(huì)、中藥企業(yè)一線人員座談會(huì)、中藥全生命周期管理交流系列研討會(huì)、中藥企業(yè)工作座談會(huì)等，并深入生產(chǎn)企業(yè)了解生產(chǎn)實(shí)際情況，充分聽(tīng)取業(yè)界對(duì)中藥變更的意見(jiàn)和建議?！吨笇?dǎo)原則》的初步形成采取由業(yè)界獨(dú)立撰寫(xiě)草案的方式，在此基礎(chǔ)上，通過(guò)組織召開(kāi)初稿討論會(huì)、征求意見(jiàn)稿討論會(huì)、網(wǎng)上公開(kāi)征求意見(jiàn)、專家定稿研討會(huì)等進(jìn)一步修訂完善形成。

 

04《指導(dǎo)原則》主要特點(diǎn)

4.1落實(shí)持有人主體責(zé)任

藥品上市許可持有人是變更研究和研究結(jié)果自我評(píng)估的主體和第一責(zé)任人，應(yīng)全面和準(zhǔn)確地了解產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)，按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等有關(guān)要求建立藥品質(zhì)量保證體系，建立藥品上市后變更控制體系，加強(qiáng)對(duì)變更活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)價(jià)變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和臨床使用的影響，最大限度和最有效地降低變更導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)。

 

4.2 基于風(fēng)險(xiǎn)，關(guān)注變更安全

生產(chǎn)工藝變更內(nèi)容涉及含大毒(劇毒)藥材的制劑:含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性藥味的制劑;含有分類為有毒藥材，且功能主治為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑:含有孕婦禁用或慎用的藥材，且功能主治為妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑，應(yīng)關(guān)注變更對(duì)藥品安全性的影響?；谥兴幍奶攸c(diǎn)和實(shí)際情況，持有人應(yīng)充分研究和評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性及質(zhì)量可控性的影響。

 

4.3符合中藥特點(diǎn)，遵循變更規(guī)律

中藥具有悠久的歷史、獨(dú)特的理論及技術(shù)方法、豐富的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)?；谥兴幪攸c(diǎn)和變更規(guī)律，傳統(tǒng)水煎煮工藝具有用藥實(shí)踐，并經(jīng)長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐所證明，工藝變更時(shí)與其他提取純化工藝應(yīng)有所區(qū)分[13,14]。對(duì)于采用傳統(tǒng)水煎煮工藝制備的中藥制劑，若相關(guān)生產(chǎn)工藝參數(shù)的變更對(duì)產(chǎn)品物質(zhì)基礎(chǔ)的影響不大，在工藝方法不變的情況下，一般可通過(guò)藥學(xué)研究進(jìn)行變更前后的質(zhì)量比較，評(píng)估變更前后的一致性。如:水煎煮普通口服中藥復(fù)方制劑，考慮其混合物一般易分散的特點(diǎn)，研究驗(yàn)證內(nèi)容可通過(guò)出膏率(干膏率)、浸出物、指紋圖譜(特征圖譜)以及多種成份含量等的比較:研究者也可以采用其他科學(xué)、合理的方法進(jìn)行對(duì)比研究，以充分說(shuō)明變更前后質(zhì)量的一致性。提取的單一成份和提取物制成的普通口服制劑還需關(guān)注變更對(duì)吸收、利用的影響。

 

4.4基干中藥特點(diǎn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

質(zhì)量對(duì)比研究是變更研究工作的重要考量以及分類的重要依據(jù)，反映了變更前后藥品質(zhì)量的差異。根據(jù)藥品特點(diǎn)采用合適的評(píng)價(jià)指標(biāo)及檢測(cè)方法，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)研究不限干成份的含量測(cè)定，還包括出膏率(干膏率)、浸出物、多種功效物質(zhì)成份的含量測(cè)定、指紋圖譜(特征圖譜)等。普通口服中藥復(fù)方制劑/單方制劑與單一成份和提取物制成的普通口服制劑關(guān)注點(diǎn)不同。普通口服中藥復(fù)方制劑和單方制劑一般應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注變更對(duì)藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的影響，提取的單一成份和提取物制成的普通口服制劑還需關(guān)注變更對(duì)吸收、利用的影響。中西復(fù)方制劑及中藥注射劑，緩釋/控釋制劑等的變更研究應(yīng)充分考慮藥品特點(diǎn)，制劑要求，全面關(guān)注變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，并參照相關(guān)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求開(kāi)展相關(guān)研究工作。

 

4.5 廓清變更的邊界，暢通變更渠道

變更情形的分類是基于研究結(jié)果和變更內(nèi)容的風(fēng)險(xiǎn)程度綜合考慮，類別劃分的目的是為了幫助申請(qǐng)人厘清研究思路和技術(shù)要求。在具體研究中，類別界限可能不是很明顯，需根據(jù)具體情況及其研究結(jié)果進(jìn)行綜合判定，必要時(shí)應(yīng)該按照較高的要求來(lái)確定類別。

 

一般來(lái)說(shuō)，變更不應(yīng)該引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或吸收、利用的明顯改變。對(duì)藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或吸收利用有重大影響的改變，如變更提取純化工藝導(dǎo)致藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有明顯變化的、變更成型工藝導(dǎo)致吸收利用有明顯變化的，應(yīng)按照改良型新藥相應(yīng)要求開(kāi)展相關(guān)研究，一般應(yīng)提供完整的研究資料[15,16]。《指導(dǎo)原則》旨在鼓勵(lì)中藥二次開(kāi)發(fā)，鼓勵(lì)持有人深入開(kāi)展研究，進(jìn)一步提高已上市中藥的質(zhì)量。

 

4.6 鼓勵(lì)新技術(shù)和新設(shè)備的應(yīng)用

從適應(yīng)產(chǎn)品的需要出發(fā)，《指導(dǎo)原則》鼓勵(lì)新技術(shù)、新設(shè)備的應(yīng)用，評(píng)估設(shè)備對(duì)產(chǎn)品是否會(huì)引起安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險(xiǎn)。生產(chǎn)設(shè)備的選擇應(yīng)符合生產(chǎn)工藝的要求，生產(chǎn)設(shè)備是為藥品質(zhì)量服務(wù)的，持有人需要充分考慮因生產(chǎn)設(shè)備的改變而導(dǎo)致的生產(chǎn)工藝變化對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響[17-20]。對(duì)于特殊變更問(wèn)題以及由于新技術(shù)、新方法、新設(shè)備、新劑型等的使用出現(xiàn)的新的變更情況，持有人應(yīng)及時(shí)與相應(yīng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)開(kāi)展溝通交流。

 

05結(jié)語(yǔ)

傳統(tǒng)中藥在向現(xiàn)代藥品生產(chǎn)的專業(yè)化、規(guī)?；D(zhuǎn)變過(guò)程中，生產(chǎn)工藝變更是中藥制劑質(zhì)量提升的重要途徑。《指導(dǎo)原則》的發(fā)布，強(qiáng)調(diào)了持有人和生產(chǎn)企業(yè)的主體責(zé)任，在總結(jié)中藥變更研究經(jīng)驗(yàn)成果基礎(chǔ)上，體現(xiàn)了中藥變更研究、評(píng)價(jià)的特點(diǎn)，為中藥制劑質(zhì)量提升起到積極的推動(dòng)作用。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步、生產(chǎn)設(shè)備的更新以及質(zhì)量控制理念和管理方式的改變等，特別是智能制造、連續(xù)制造等開(kāi)始實(shí)施應(yīng)用，中藥變更研究管理應(yīng)注意加強(qiáng)符合中藥特點(diǎn)的新工具、新方法、新技術(shù)、新標(biāo)準(zhǔn)的引入，促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。