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評(píng)估流程原文

翻譯稿，歡迎大家批評(píng)指正

評(píng)估流程

起點(diǎn)

評(píng)估注冊(cè)起始原料之后，API生產(chǎn)路線的所有階段，包括工藝風(fēng)險(xiǎn)和污染風(fēng)險(xiǎn)。起始原料的合成路線也要評(píng)估，尤其含有胺或硝基的官能團(tuán)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估API和各種雜質(zhì)，以及可能降解出胺的降解物質(zhì)。

決策樹第一關(guān)

工藝中是不是用到了亞硝胺或者亞硝酸鹽試劑？

亞硝酸鹽可用于反應(yīng)過程或者后處理，作為雜質(zhì)和產(chǎn)生的雜質(zhì)（指南1），也要考慮交叉污染，尤其回收使用的試劑、溶劑、催化劑（指南3）。

不是：無(wú)風(fēng)險(xiǎn)；是：轉(zhuǎn)入決策樹第二關(guān)。

決策樹第二關(guān)

工藝中用到的二級(jí)胺或者三級(jí)胺的步驟是不是接近亞硝酸鹽引入步驟？

二級(jí)胺或三級(jí)胺可以和亞硝酸鹽試劑反應(yīng)得到亞硝胺，二級(jí)胺或三級(jí)胺可以是溶劑，試劑，也可能是產(chǎn)生的雜質(zhì)（指南2），也要考慮交叉污染，尤其回收物料（指南3）。

不是：無(wú)風(fēng)險(xiǎn)；是：轉(zhuǎn)入決策樹第三關(guān)。

決策樹第三關(guān)

亞硝胺雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)定，是不是已知或者潛在致突變雜質(zhì)？

不是：無(wú)風(fēng)險(xiǎn)；是：轉(zhuǎn)入決策樹第四、第五關(guān)。

決策樹第四關(guān)和第五關(guān)

接受限度和預(yù)測(cè)去除因子是否大于1000*理論去除因子？

是：無(wú)風(fēng)險(xiǎn)；不是：轉(zhuǎn)入決策樹第六關(guān)。

決策樹第六關(guān)

亞硝胺雜質(zhì)是不是已知致突變雜質(zhì)？

是：按照驗(yàn)證過的分析方法檢驗(yàn)，如果低于可接受限度的30%，不需要常規(guī)檢驗(yàn)；如果高于30%，則常規(guī)檢驗(yàn)。

不是，進(jìn)行Ames 測(cè)試，是否是陰性，是陰性則無(wú)風(fēng)險(xiǎn)；如果是陽(yáng)性，進(jìn)行分析檢驗(yàn)，如果低于可接受限度的30%，不需要常規(guī)檢驗(yàn)。

指南

指南1. 亞硝酸鹽試劑來(lái)源

亞硝酸鈉、亞硝酸、三氧化二氮、四氧化二氮、亞硝酸酯、一氧化氮；

其他來(lái)源：硝化副產(chǎn)物。硝酸中一般有一氧化氮雜質(zhì)，硝化反應(yīng)可能產(chǎn)生亞硝酸；

羥基胺被氧化；

氯胺可能形成亞硝胺；

Oxone氧化氨基制備硝基有亞硝胺產(chǎn)生。

指南2. 二級(jí)胺和三級(jí)胺的源頭

盡管更關(guān)注二級(jí)胺，其實(shí)三級(jí)胺也能形成亞硝胺雜質(zhì)。

所有的二級(jí)、三級(jí)脂肪族胺或者芳基胺結(jié)構(gòu)，作為起始原料、中間體、API、以及試劑溶劑等都要考慮。

三級(jí)胺的堿，例如三乙胺、DIPEA、N-甲基瑪琳均能降解產(chǎn)生二級(jí)胺，有助于產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)；

溶劑DMF、DMAc、NMP；

催化劑季銨鹽（TBAB），一級(jí)胺一乙胺等都可參與形成亞硝胺雜質(zhì)。

這個(gè)評(píng)估包括工藝中用到的所有化學(xué)品。

指南3. 潛在污染風(fēng)險(xiǎn)

評(píng)估潛在污染源，尤其回收物料（溶劑、試劑、催化劑），評(píng)估其他項(xiàng)目共用的設(shè)備交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。

指南4. 可接受的限度

下表限度是僅限于含有單一亞硝胺雜質(zhì)的藥品。

指南5. 去除評(píng)估

亞硝酸試劑和胺同時(shí)存在時(shí)，要評(píng)估產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)的條件，亞硝酸試劑和胺在在酸性條件下很快產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)。

其他條件如硫氰酸鹽和甲醛條件可可能產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)。

亞硝胺雜質(zhì)在下列條件下不穩(wěn)定：強(qiáng)酸氯化氫甲醇、金屬還原劑、鈀碳?xì)浣?、格氏試劑、?qiáng)氧化劑。