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小編和大家一起繼續(xù)學(xué)習(xí)EMA亞硝胺雜質(zhì)問答的后續(xù)部分。

10. 亞硝胺雜質(zhì)限度

下表限度是僅限于含有單一亞硝胺雜質(zhì)的藥品。

新的單一亞硝胺雜質(zhì)限度計(jì)算

如果有充足的特定動(dòng)物致癌性數(shù)據(jù)，根據(jù)TD50數(shù)據(jù)，按照ICH M7指導(dǎo)原則，計(jì)算物質(zhì)特定的終身暴露限度。

如果沒有充足致癌數(shù)據(jù)，以TTC不得過18ng/day計(jì)算限度。

多個(gè)亞硝胺雜質(zhì)限度的計(jì)算

檢出的所有亞硝胺總?cè)諗z入量，不得過所檢出效力最高的亞硝胺雜質(zhì)的AI值。確認(rèn)的亞硝胺雜質(zhì)可接受限度AI。

檢出的所有亞硝胺計(jì)算所得總風(fēng)險(xiǎn)水平不超過1/100000風(fēng)險(xiǎn)。

11. 如果在制劑中檢出亞硝胺，該如何做？

不管檢出量多少，只要在產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)，MAH/申請者就要通知當(dāng)局。

以ng或者ppm單位提供報(bào)告結(jié)果，同時(shí)提供檢驗(yàn)方法，亞硝胺雜質(zhì)限度的計(jì)算方法，包括最大日劑量等詳細(xì)信息。

如果發(fā)現(xiàn)的亞硝胺雜質(zhì)低于可接受限度或者多個(gè)雜質(zhì)總風(fēng)險(xiǎn)水平不超過1/100000理論終生癌癥風(fēng)險(xiǎn)。MAH控制藥品中亞硝胺雜質(zhì)低于或者等于可接受限度，采取措施緩解亞硝胺雜質(zhì)形成和污染風(fēng)險(xiǎn)。

如果單個(gè)或者多個(gè)亞硝胺雜質(zhì)超過了可接受限度，MAH應(yīng)該立即提交調(diào)查報(bào)告，包括根本原因，風(fēng)險(xiǎn)緩解計(jì)劃和效益/風(fēng)險(xiǎn)評估，當(dāng)局評估風(fēng)險(xiǎn)平衡，并采取行動(dòng)。

如果特定的亞硝胺雜質(zhì)已經(jīng)報(bào)告當(dāng)局，限度低于可接受限度，不需要再報(bào)告。

12. 亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)有什么緩解措施？

藥品中存在的亞硝胺雜質(zhì)應(yīng)該被盡可能的降低。無論什么時(shí)候，MAH都應(yīng)該設(shè)計(jì)和調(diào)整生產(chǎn)工藝去阻止亞硝胺雜質(zhì)形成和污染。

MAH應(yīng)該執(zhí)行亞硝胺雜質(zhì)控制策略，包括當(dāng)前和未來的措施去降低亞硝胺雜質(zhì)產(chǎn)生和污染的風(fēng)險(xiǎn)。措施包括工藝改變，物料質(zhì)量改變，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立，設(shè)備清潔驗(yàn)證，合理方法開發(fā)驗(yàn)證等。

MAH控制亞硝胺水平低于可接受限度，以應(yīng)對未來供應(yīng)商變更，工藝變更，包裝變更帶來的風(fēng)險(xiǎn)。也要確保用于制備藥品的原料藥和輔料的生產(chǎn)符合GMP。

13. 上市許可要求進(jìn)行哪些改變？

MAH應(yīng)該介紹API或者藥品的變化，包括生產(chǎn)工藝，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，控制策略，原材料和包裝材料。當(dāng)亞硝胺雜質(zhì)已經(jīng)確認(rèn)，藥品中亞硝胺雜質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度也要介紹。

14. 新的和正在審評的上市許可申報(bào)（MAA）處理方法如何？

申報(bào)階段

申請者應(yīng)該以附件的形式在模塊1中提交風(fēng)險(xiǎn)評估，并在申報(bào)資料3.2處引用。

如果亞硝胺雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)存在，申請者應(yīng)該提交影響藥品和風(fēng)險(xiǎn)緩解策略平衡的評估，申請者應(yīng)該提供確認(rèn)性檢測計(jì)劃和檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。

上市許可審評階段

如果MAA中沒有提交風(fēng)險(xiǎn)評估，在MA審核階段要求提供。如果申請者風(fēng)險(xiǎn)評估不充分，MA階段要求進(jìn)一步對亞硝胺雜質(zhì)存在風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估。

對于新的，正在審評的MAA，必須充分了解亞硝胺雜質(zhì)來源，并提供六批中試或三批生產(chǎn)批次數(shù)據(jù)作為確認(rèn)性檢驗(yàn)。

如果亞硝胺雜質(zhì)形成風(fēng)險(xiǎn)靠近藥品，更多批次要求檢驗(yàn)，如果使用多個(gè)生產(chǎn)商的物料，需要額外批次進(jìn)行檢驗(yàn)。

15. 什么時(shí)候亞硝胺雜質(zhì)檢驗(yàn)應(yīng)該包含在MA檔案里？

當(dāng)亞硝胺雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)存在，需要進(jìn)行確認(rèn)性檢驗(yàn)時(shí)，藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該包含亞硝胺雜質(zhì)限度，同時(shí)藥品符合限度要求。

如果亞硝胺雜質(zhì)來源沒有弄清楚，藥品需要常規(guī)檢測。

亞硝胺雜質(zhì)的控制點(diǎn)應(yīng)該能保證亞硝胺雜質(zhì)存在低于可接受的限度。通常在藥品中檢驗(yàn)亞硝胺雜質(zhì)，但是如果亞硝胺雜質(zhì)源在API工藝階段，可以在API中控制，以說明藥品中亞硝胺雜質(zhì)符合限度。即使控制點(diǎn)在API階段，藥品質(zhì)量中也應(yīng)該包含亞硝胺雜質(zhì)限度，同時(shí)批次檢驗(yàn)結(jié)果符合限度。

期望常規(guī)檢測，但是如果充分理解亞硝胺雜質(zhì)的根本原因，可以不常規(guī)檢驗(yàn)。如果亞硝胺雜質(zhì)存在低于可接受限度的10%，可以不檢驗(yàn)，如果亞硝胺雜質(zhì)存在低于可接受限度的30%，可以根據(jù)ICH Q6A進(jìn)行跳檢。

16. MAH對具有CEP或ASMF的API負(fù)有什么責(zé)任？

MAH/申請人，生產(chǎn)許可持有人，API生產(chǎn)商應(yīng)共同努力，采取預(yù)防策略，降低化學(xué)合成API的藥品生產(chǎn)和貯存過程產(chǎn)生亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)。

17. 沙坦類藥品中亞硝胺雜質(zhì)的第5（3）款轉(zhuǎn)引評估結(jié)果的教訓(xùn)總結(jié)是怎樣的？

和我們實(shí)際應(yīng)用關(guān)系不大。

18. 其它地區(qū)的監(jiān)管要求是怎樣的？

和我們實(shí)際應(yīng)用關(guān)系不大。